Lactadherin-dependant phagocytosis of apoptotic cells is required for a protective immune response in atherosclerosis

La Lacdahérine est une protéine identifiée il y a quelques années et qui participe à la phagocytose des corps apoptotiques en réalisant un pont entre la phosphatidylsérine, exposée à la surface des corps apoptotiques, et l’intégrine αvβ5, présente à la surface des phagocytes. Les macrophages isolés de souris déficientes en lactadhérine sont caractérisés par une altération de phagocytose des cellules apoptotiques. D’autre part, on sait que l’apoptose joue un rôle important dans le développement de la maladie athéroscléreuse, elle apparait dans les lésions avancées sous forme d’un noyau nécrotique et joue aussi le rôle dans la déstabilisation des plaques puisque certains travaux ont montré que les plaques rompues ont un noyau nécrotique plus volumineux que les plaques stables. De plus, l’apoptose est responsable de l’activité du facteur tissulaire du noyau lipidique et donc de la thrombogénéicité de la plaque. Cependant les mécanismes qui participent à l’accumulation des cellules apoptotiques dans la plaque restent inexpliqués. Nous avons testé l’hypothèse que la lactadhérine peut participer au développement de l’athérosclérose et peut jouer un rôle dans l’accumulation des débris apoptotiques dans les plaques.

Dans un premier temps, nous avons montré, sur des coupes de vaisseaux humains, par 2 méthodes (Western blot et immunohistochimie) que la lactadhérine est exprimée dans la paroi des artères saines (aorte, carotides, coronaires) et qu’elle est exprimée dans les plaques d’athérosclérose qu’elles soient « jeunes » ou plus avancées. De façon intéressante, nous avons constaté que l’expression de la lactadhérine diminue autour du noyau nécrotique. Nous avons évalué son rôle dans le développement de l’athérosclérose sur un modèle murin : des souris sensibles à l’athérosclérose (LDLr KO) ont été irradiées et retransplantées avec la moelle soit de souris sauvages soit de souris déficientes en lactadhérine. Un régime riche en matières grasses a été institué pendant 8 ou 15 semaines. La déficience en lactadhérine induit une augmentation de 70% de la taille des lésions au niveau du sinus aortique après 8 semaines de régime et induit une augmentation après 12 semaines de régimes. La déficience en lactadhérine modifie aussi la composition des plaques avec une accumulation des cellules apoptotiques. Au temps court, l’apoptose n’est détectable que chez les souris retransplantées avec la moelle déficiente en lactadhérine et au temps long, l’apoptose est présente dans les lésions des deux groupes mais elle est beaucoup plus importante dans le groupe retransplanté avec la moelle déficiente en lactadhérine.

La phagocytose des corps apoptotiques induit une production de cytokines anti-athérogènes comme l’IL10 et le TGFβ. Compte-tenu du lien étroit qu’il existe entre la phagocytose des corps apoptotiques et la réponse inflammatoire, nous avons étudié le profil inflammatoire des souris chimères. Nous avons montré, en utilisant différentes techniques (ELISA, RT-PCR), que la réponse inflammatoire systémique chez les souris chimères déficientes en lactadhérine est pro-inflammatoire de type Th1 avec une diminution de la production d’IL10 par les splénocytes, une augmentation de la production d’IFNγ par les lymphocytes CD4+ purifiés et stimulés in vitro. Enfin, nous avons montré qu’il existe chez les animaux retransplantés avec la moelle déficiente en lactadhérine une altération de la fonction régulatrice naturelle.

Ce travail montre pour la première fois que la lactadhérine joue un rôle important dans le développement de l’athérosclérose en modulant la phagocytose des corps apoptotiques et en induisant une déviation de la réponse inflammatoire systémique vers un profil pro-inflammatoire pro-athérogène.

Publications :

Lactadherin deficiency leads to apoptotic cell accumulation and accelerated atherosclerosis in mice. Ait-Oufella H, Kinugawa K, Zoll J, Simon T, Boddaert J, Heeneman S, Blanc-Brude O, Barateau V, Potteaux S, Merval R, Esposito B, Teissier E, Daemen MJ, Lesèche G, Boulanger C, Tedgui A, Mallat Z. Circulation. 2007 Apr 24 ;115(16):2168-77.