Résistance aux antiplaquettaires : Concept, Conséquences Cliniques, Perspectives

Traitement antiplaquettaire et concept de « résistance » biologique

Distibution de la réponse au Clopidogrel

Les antiplaquettaires, tels que l’aspirine ou le clopidogrel ont largement été validés dans le traitement de la maladie vasculaire au sens large. De plus, l’association d’une bithérapie par aspirine et clopidogrel est actuellement le traitement de choix après syndrome coronarien aigu [1] et/ou implantation d’une endoprothèse coronaire. Malgré l’efficacité démontrée de ces traitements, certains de nos patients présentent de nouveaux accidents vasculaires aigus (coronariens ou autres). Compte tenu de la physiopathologie complexe de la maladie athéromateuse, impliquant notamment la thrombose, l’inflammation, la génétique et l’environnement, la survenue d’un nouvel événement aigu chez un patient bénéficiant d’un traitement antiplaquettaire adéquat est probablement multifactorielle. Cependant, il est également probable qu’une réponse non optimale aux antiplaquettaires puisse expliquer certains échecs thérapeutiques. En effet, au sein des traitements antithrombotiques, les anticoagulants « historiques » (héparine, antivitamine K) nécessitent un monitoring biologique de leur efficacité contrairement aux antiplaquettaires que nous avons prescrit longtemps sans nous soucier de leur niveau d’efficacité, pensant que l’efficacité de ceux-ci était homogène. Or, plusieurs travaux biologiques préliminaires ont rapporté une grande hétérogénéité de réponse biologique à ces traitements [2]. Ainsi la notion de « résistance » ou de « mauvaise réponse » aux antiplaquettaires a progressivement émergé dans la littérature comme facteur de risque des récidives ischémiques. En effet, chez différents patients, le même traitement antiplaquettaire procure des niveaux d’inhibition plaquettaire très hétérogènes, comme illustré pour le clopidogrel sur la figure 1 . Les patients présentant le niveau d’inhibition plaquettaire le plus faible sous traitement ont, dès lors, été identifiés comme les « mauvais répondeurs » ou les « résistants » au traitement. Toutefois, la « mauvaise réponse » est mal définie. En effet, ces études ont utilisé différents tests (agrégation plaquettaire, test VASP pour le clopidogrel, PFA-100…) rendant difficile l’obtention d’une définition consensuelle.

Conséquences cliniques de cette variabilité de réponse biologique

Mauvaise réponse au clopidogrel

Suite à ces observations, la principale question a alors été d’évaluer les conséquences cliniques de cette « mauvaise réponse » biologique aux antiplaquettaires, à savoir : les patients répondant moins bien au traitement antiplaquettaire font-ils plus de complications thrombotiques ? Plusieurs études menées dans des contextes cliniques variables (Syndrome Coronarien Aigu, après Stent Coronarien, Maladie vasculaire stable…) ont relié le niveau de réponse aux antiplaquettaires avec le pronostic et les accidents thrombotiques de nos patients [2]. Précocement après l’implantation d’une endoprothèse coronaire, il existe un risque de thrombose de stent. Le seul moyen de limiter efficacement ce risque est la prescription d’une association d’antiplaquettaires par aspirine et clopidogrel pendant 1 mois après angor stable ou un an dans un contexte de syndrome coronarien aigu ou implantation d’un stent actif. La thrombose de stent sous traitement antiplaquettaire est heureusement un événement rare (1 à 2% des cas) mais souvent dramatique car associée à une mortalité voisine de 40%. L’hypothèse d’un lien entre cet accident thrombotique grave et le niveau de réponse aux antiplaquettaires a elle aussi été démontrée. La figure 2 rapporte une étude récente montrant que les patients qui présentent une « mauvaise réponse au clopidogrel » (agrégation plaquettaire élevée sous traitement) ont un risque de thrombose de stent significativement plus important que les autres.

Mécanismes de cette variabilité de réponse aux antiplaquettaires

Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer ces variations interindividuelles de réponse au traitement antiplaquettaire [2]. La première chose à éliminer chez un patient présentant une hyperactivité plaquettaire malgré le traitement est un problème de non compliance, qui sera à rechercher de façon minutieuse à l’interrogatoire du patient et de l’entourage. En effet, en dehors de la notion de « résistance » au traitement, la non compliance et l’arrêt prématuré des traitements antiplaquettaires est clairement identifié comme un facteur de risque majeur de complications ischémiques et notamment de thrombose de stent. En dehors de la mauvaise compliance, les principaux mécanismes évoqués sont :
  • Une origine génétique reliée à certains variants des récepteurs plaquettaires ou de ceux impliqués dans le métabolisme de ces traitements à l’origine d’une trop faible disponibilité du métabolite actif.
  • Des facteurs métaboliques : diabète, obésité…
  • Des facteurs plaquettaires : hyper réactivité, augmentation du turn-over plaquettaire.

Toutefois, ces mécanismes en cause restent à ce jour mal élucidés et probablement multiples. Des facteurs de risque de mauvaise réponse au traitement ont pu être identifiés dans les différents registres cliniques, pour le clopidogrel comme illustré sur le tableau  : Diabète, obésité, âge élevé, contexte clinique instable de type syndrome coronarien aigu, fraction d’éjection abaissée.

Tableau : Facteurs de risque clinique d’une « mauvaise réponse » au clopidogrel
Etude Patients Test plaquettaire Facteurs
Hochholzer et al. JACC 2006 Stenting Coronaire Agrégation àl’ADP Age, IMC élevé, Diabète, Fraction éjection basse
Marcucci et al. Atherosclerosis 2007 Stenting Coronaire Agrégation àl’ADP Diabète, Fraction éjection basse
Marcucci et al. Atherosclerosis 2007 Syndrome Coronarien Aigu Agrégation àl’ADP, Test VASP Age, IMC élevé, Diabète
Buonamici et al. JACC 2007 Stenting Coronaire Agrégation àl’ADP Age, Diabète, Fraction éjection basse, syndrome coronarien
Blinden et al. JACC 2007 Stenting Coronaire Agrégation àl’ADP Diabète

Perspectives

L’identification des patients « mauvais répondeurs » pose immédiatement la question des alternatives possibles pour ces patients. La première possibilité serait l’utilisation de doses plus importantes d’antiplaquettaire. En effet, pour la dose de charge de clopidogrel avant stenting notamment, des doses plus élevées (600 mg au lieu des 300 mg habituels) ont démontré leur bénéfice en termes d’inhibition plaquettaire et de réduction des événements cliniques [3]. De même, en chronique, plusieurs études biologiques suggèrent le bénéfice de 150 mg par jour en comparaison à la dose usuelle de 75 mg. L’autre alternative thérapeutique chez ces patients serait l’utilisation de molécules alternatives plus efficaces. L’arrivée notamment d’une nouvelle thiénopyridine, le prasugrel, pourrait apporter un bénéfice chez ces patients. Le prasugrel induit, en effet, un niveau d’inhibition supérieure et surtout beaucoup plus homogène chez les patients par rapport au clopidogrel. De plus, une étude publiée récemment montre une réduction des événements ischémiques mais au prix d’une augmentation importante des complications hémorragiques [4].
Les données actuelles semblent relier le niveau de réponse aux antiplaquettaires à l’incidence des événements ischémiques de nos patients. Il semble toutefois prématuré de conseiller (pour l’instant peut-être…) l’utilisation de tests plaquettaires en dehors de certaines situations à risque (stent actif, syndrome coronarien aigu…) et dans des « mains habituées » à la réalisation de ces tests et à l’interprétation de leur résultats. Compte tenu des différents tests disponibles et des définitions utilisées pour définir la non réponse, nous devons trouver une définition admise par tous et utilisable en pratique clinique. Cela pourra être facilité par l’arrivée de nombreux tests « minute » plaquettaire, qui s’ils sont validés pourront être utilisés aussi bien en salle de cardiologie interventionnelle qu’en consultation. Enfin, la preuve qu’en adaptant le traitement de nos patients sur la base de ces tests plaquettaires, nous améliorons leur pronostic, devra être apportée. Ceci a été suggéré pour la première fois dans une étude avec le test VASP [5] et sera à l’étude dans plusieurs essais multicentriques dont l’étude française ARCTIC menée par le professeur Gilles Montalescot de la Pitié Salpétrière.

Conclusion

La notion de « mauvaise réponse » ou de « résistance » aux antiplaquettaires est un élément d’importance croissante dans la gestion des patients atteints de maladie vasculaire, et les coronariens notamment, traités par antiplaquettaires. L’utilisation de ces tests de manière large en cardiologie, voire en médecine générale, n’est cependant pas d’actualité. Un certain nombre de points restent à préciser, en particulier une définition consensuelle de la « résistance » ainsi que des stratégies thérapeutiques validées chez ces patients à haut risque afin d’améliorer leur pronostic.

[1] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 ; 345:494-502.

[2] Gurbel PA, Becker RC, Mann KG, Steinhubl SR, Michelson AD. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007 ;50(19):1822-34.

[3] Cuisset T, Frere C, Quilici J, Morange PE, Nait-Saidi L, Carvajal J, Lehmann A, Lambert M, Bonnet JL, Alessi MC. Benefit of a 600 mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non-ST elevation Acute Coronary Syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2006 ;48:1339-45.

[4] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM ; the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007 ;357(20):2001-15.

[5] Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, Boyer C, Panagides D, Wittenberg O, Simeoni MC, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance : a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol. 2008 ;51(14):1404-11.