Supplémentation en L-arginine : un intérêt dans la prise en charge et la prévention des maladies cardiovasculaires ?

L’analyse de la biodisponibilité de la L-arginine pour les NO-synthases (NOS) en charge de la production de monoxyde d’azote (NO) dont le rôle athéroprotecteur est largement documenté, est l’objet d’intenses recherches. Ces nombreux travaux se focalisent sur les arginases, enzymes qui entrent en compétition avec les NOS pour leur substrat commun qu’est la L-arginine [1]. En effet, la L-arginine est le précurseur unique du NO. De nombreuses manifestations cliniques des maladies cardiovasculaires (MCV) sont associées à une dysfonction endothéliale résultant d’une moindre biodisponibilité du NO pouvant être liée, au moins en partie, à une diminution de la biodisponibilité de la L-arginine pour les NOS, en particulier pour la NOS endothéliale (eNOS). Un déficit de ce substrat conduit, en effet, à une moindre production de NO et favorise le découplage des NOS qui, en adoptant un fonctionnement de type NADPH oxydase, produisent alors des anions superoxyde susceptibles d’entretenir localement un stress oxydant potentiellement délétère [2].

Chez le sujet adulte, la L-arginine est un acide aminé semi-essentiel. Dans l’alimentation, l’organisme puise la L-arginine des légumineuses, de certaines céréales comme le riz brun, l’avoine ou le sarrasin, de la viande rouge, de la volaille, du poisson, des produits laitiers et des noix. Or, si le besoin journalier en L-arginine est estimé à 117 mg/Kg/jour (soit 8,2g pour un individu de 70Kg), un régime occidental standard n’apporte en moyenne que 5 g/jour de L-arginine. Dans ce contexte, la question d’une supplémentation en L-arginine dans la prise en charge ou la prévention des MCV se pose.

Essais de supplémentation chez l’Homme

L’intérêt d’une supplémentation en L-arginine dans le contexte des MCV a été soulevé dès 1992 par les travaux de deux équipes. Creager et coll. ont montré que, chez des patients hypercholestérolémiques, la supplémentation améliorait la vasodilatation périphérique endothélium-dépendante induite par l’administration de chlorure de méthacholine alors que la vasodilatation endothélium-indépendante induite par le nitroprusside sodique était inchangée [3] ; Dubois-Rande et coll. ont de leur côté suggéré que la supplémentation en L-arginine réduisait la vasoconstriction endothélium-dépendante anormale induite par l’acétylcholine, au niveau d’artères coronaires athéromateuses [4]. Depuis, les données de nombreux essais de supplémentation, le plus souvent randomisés et en double-aveugle, ont été publiées. La synthèse de leurs résultats est toutefois limitée par l’hétérogénéité importante des contextes cliniques et des critères de jugement de ces études, la faiblesse des effectifs (10 à 60 sujets), la diversité des doses administrées (2 à 4 fois la consommation usuelle) et de la durée de supplémentation (dose unique à 6 mois). Certaines grandes tendances semblent néanmoins pouvoir être dégagées. On constate ainsi :

    • une amélioration de la vasodilatation endothélium-dépendante mesurée au niveau périphérique. En revanche, aucun effet n’est observé sur la vasodilatation endothélium-indépendante ;
    • une amélioration de la tolérance à l’exercice physique, en particulier chez les sujets présentant un angor ;
    • une diminution de l’adhésion leucocytaire et plaquettaire à l’endothélium ;
    • et enfin, quoique de manière inconstante, une amélioration des valeurs de pression artérielle.

Il est intéressant de noter que les effets bénéfiques de la supplémentation en L-arginine sont essentiellement observés chez les sujets présentant une maladie coronaire ou des facteurs de risque d’athérosclérose, aucun effet n’étant rapporté chez le sujet sain [5]. Ces effets passent par une augmentation des concentrations intracellulaires de L-arginine permettant une amélioration de la mise à disposition du substrat pour les NOS. Les mécanismes susceptibles de justifier les effets observés suggèrent que la supplémentation pourrait compenser l’augmentation des taux de diméthylarginine asymétrique (ADMA) constamment observée chez le patient présentant une dysfonction endothéliale ou des facteurs de risques cardiovasculaires [6]. En entrant en compétition avec la L-arginine au niveau du site catalytique de la NOS, l’accumulation d’ADMA limite la production de NO. Néanmoins, la publication récente des résultats d’un essai thérapeutique randomisé en double aveugle contre placebo, réalisé chez 153 patients en période post-infarctus, montre l’absence d’effet de la supplémentation sur la rigidité artérielle et la fraction d’éjection ventriculaire gauche et, surtout, une surmortalité significative chez les patients traités [7].

Dans ce contexte, la supplémentation en L-arginine pourrait être indiquée dans le cadre d’une restauration de la production de NO chez le sujet présentant une dysfonction endothéliale mais ne semble pas devoir prendre place dans des stratégies de prévention des MCV. Il reste indispensable d’évaluer l’efficacité de la supplémentation en L-arginine et de préciser le contexte clinique des patients à traiter dans le cadre d’essais thérapeutiques portant sur de larges échantillons de sujets rigoureusement caractérisés.

[1] Yang Z, Ming XF (2006). Endothelial arginase : a new target in atherosclerosis. Curr Hypertens Rep, 8:54-9.

[2] Yang Z, Ming XF (2006). Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis. Clin Med Res, 4:53-65.

[3] Creager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ, Coleman SM, Dzau VJ, Cooke JP (1992). L-arginine improves endothelium-dependant vasodilatation in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest, 90:1248-53.

[4] Dubois-Rande JL, Zlelinsky R, Roudot F, Chabrier PE, Castaigne A, Gerschwind H, Adnot S (1992). Effects of infusion of L-arginine into the left anterior descending coronary artery on acetylcholine-induced vasoconstriction of human atheromatous coronary arteries. Am J Cardiol, 70:1269-75.

[5] Böger RH, Bode-Böger SM (2001). The clinical pharmacology of L-arginine. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 41:79-99.

[6] Böger RH, Ron ES (2005). L-arginine improves vascular function by overcomming the deleterious effects of ADMA, a novel cardiovascular risk factor. Altern Med Rev, 10:14-23.

[7] Schulman SP, Becker LC, Kass DA, Champion HC, Terrin ML, Forman S, Ernst KV, Kelemen MD, Townsend SN, Capriotti A, Hare JM, Gerstenblith G (2006). L-arginine therapy in acute myocardial infarction : the Vascular Interaction With Age in Myocardial Infarction (VINTAGE MI) randomized clinical trial. JAMA, 295:58-64.