Inhibiteur des activateurs du plasminogene de type 1 ou PAI-1 et risque vasculaire

Le PAI-1 (inhibiteur des activateurs du plasminogène) [1] est un des principaux inhibiteurs de l’activation du plasminogène dans le plasma et les tissus. Sa capacité à inhiber la formation de plasmine lui confère un rôle prothrombotique et de contrôle de la dégradation des matrices extra-cellulaires. Ces propriétés confèrent un rôle au PAI-1 dans de nombreux phénomènes physiopathologiques comme l’embryogénèse, le développement placentaire, l’angiogénèse, la cicatrisation, le cancer, l’athérothrombose.

  • PAI-1 et athérothrombose
    Le rôle du PAI-1 dans le phénomène thrombotique a été documenté chez la souris aussi bien ex vivo [2] qu’in vivo dans plusieurs modèles : sepsis [2] [3], thrombose veineuse [4] ou artérielle [5] [6] [7]. L’administration de PAI-1 prévient la thrombolyse thérapeutique [8] et son inhibition induit des résultats inverses [9]. La sur-expression de PAI-1 par l’endothélium provoque, chez la souris, des dépôts de fibrine coronaire spontanés [10] soulignant l’accentuation du rôle délétère du PAI-1 avec l’âge.
    Au contraire, sa participation au remodelage de la paroi vasculaire et au développement de l’athérome n’a pas été clairement démontrée chez la souris. Les résultats expérimentaux obtenus à partir de modèles, souvent différents, sont sources de contradictions [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19].
    Chez l’homme, l’importance du PAI-1 dans le développement de la thrombose veineuse n’est pas démontrée [20]. Par contre, des taux circulants élevés du PAI-1 constituent un facteur de risque de survenue d’un l’infarctus du myocarde [21] [22] [23] [24] dont l’évolution sera plus sévére [25] [26].
    Des taux circulants élévés de PAI-1 en post-angioplastie ont été associés au phénomène de resténose coronaire [27] [28] [29] [30] [31] ou femoropoplitée [32]. Les résultats n’ont cependant pas été homogènes dans toutes les études [33] [34]. L’association entre les taux circulants de PAI-1 et le degré d’athérosclérose a donné lieu à des résultats variables. Le PAI-1 s’accumule dans les plaques d’athérosclérose [35] [36] [37].
    Une association entre les taux circulants de PAI-1 et l’épaisseur intima média n’a pas été constamment observée [38] [39] [40]. Ces discordances pourraient s’expliquer par l’utilisation, selon les études, de co-variables différentes pour les ajustements. En effet, l’effet prédictif d’une concentration plasmatique élevée de PAI-1 sur le développement des complications vasculaires est invariablement atténuée après ajustement par les marqueurs cliniques (Indice de masse corporelle, rapport taille/hanche) ou biologiques (insulinémie, triglycéridémie, HDL Cholesterol) du syndrome métabolique alors que d’autres facteurs de risque de l’athérosclérose affectent peu les taux circulants de PAI-1 (tabac, Cholesterol total). Le syndrome métabolique constitue la situation clinique la plus fréquemment associée à une élévation des taux circulants de PAI-1.
  • PAI-1 et syndrome métabolique
    L’élévation des taux de PAI-1 au cours du syndrome métabolique répond à des mécanismes complexes. Elle tend à s’identifier en partie, à un état inflammatoire chronique associé à l’obésité et au syndrome métabolique [41] [42] conséquence probable d’un stress oxydatif tissulaire [43]. Chez l’obèse le niveau circulant de PAI-1 est significativement associé à celui de nombreux médiateurs de l’inflammation (TNF, IL6, CRP). De même, son expression dans le tissu adipeux est fortement corrélée à celle de médiateurs de l’inflammation et refléterait une réponse inflammatoire des tissus chargés de graisse ectopique comme le tissu adipeux viscéral et le foie stéatosé [44] [45]. Plusieurs données cliniques et expérimentales supportent la contribution du PAI-1 au développement de l’obésité et du syndrome métabolique. Les taux circulants de PAI-1 prédisent le développement du diabète de type II indépendamment des autres facteurs de risque connus [46]. L’absence de PAI-1 chez la souris réduit la prise de poids et améliore le profil métabolique des animaux [47] [48]. Nous avons observé que les animaux surexprimant le PAI-1 dans le tissu adipeux développent un tissu adipeux atrophique associé à une hyperinsulinémie indiquant que l’excès de PAI-1 exerce des effets délétères sur le profil métabolique des animaux [49]. Ces résultats sont en accord avec un possible contrôle de la signalisation insulinique par le PAI-1 [50].
  • Conclusion
    L’ensemble de ces données supporte un rôle délétère du PAI-1 à deux niveaux : d’une part un rôle potentialisateur du phénomène thrombotique mais également un rôle sur le développement du syndrome métabolique. Le PAI-1 revêt les caractéristiques d’une cible prometteuse dont l’inhibition pourrait permettre de réduire le risque vasculaire associé à l’obésité et au syndrome métabolique.

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