La Thioredoxine-1 : un nouvel acteur bénéfique dans plusieurs pathologies dont les maladies cardio- et cérébrovasculaires

Introduction

Il est maintenant bien démontré que la production exagérée des espèces actives de l’oxygène ou ROS peut être un facteur de risque de plusieurs pathologies dont les maladies cardiovasculaires. Les ROS pourraient être associés à l’instabilité des plaques d’athérome et à l’infarctus du myocarde. Dans ce contexte, plusieurs études ont été conduites pour évaluer les effets des antioxydants tels que les vitamines C et E et la β-carotène sur les évènements cliniques liés aux maladies cardiovasculaires. Les résultats de ces études sont décevants car elles ne montrent aucun effet bénéfique de ces antioxydants. Néanmoins, ces résultats négatifs ne remettent pas en cause le rôle du stress oxydant notamment dans les pathologies vasculaires. Ces résultats négatifs peuvent s’expliquer par le fait que : ni la β-carotène ni les vitamines C et E ne sont de bons antioxydants. De plus, la pénétration de la β-carotène et des vitamines C et E au niveau des tissus, où le niveau des ROS est élevé, pourrait être limitée. Ainsi, il serait intéressant d’augmenter l’expression des antioxydants directement au niveau des sites où les concentrations des ROS sont élevées. L’augmentation de l’expression de la Thiorédoxine-1 (Trx-1), un anti-oxydant naturel, pourrait être une approche intéressante pour traiter plusieurs pathologies dont les maladies cardio- et cérébrovasculaires.

Caractéristiques de la Trx-1

Les Trxs sont des protéines capables de subir une réaction d’oxydo-réduction. Les Trxs oxydées sont réduites de manière spécifique par les Trxs Réductases dont l’activité dépend de la NADPH (nicotinamide-adénine dinucléotide phosphate réduit). Chez les mammifères, il existe 3 isoformes de Trxs. La Trx-1, essentiellement sous forme cytoplasmique, est retrouvée dans la plupart des tissus. La Trx-2, également ubiquitaire, est retrouvée exclusivement dans les mitochondries. Et une troisième forme cytoplasmique, principalement exprimée au niveau de l’estomac, des testicules et de la moelle osseuse, appelée p32TrxL (Thioredoxin-like cytosolic protein). Nous exposerons essentiellement les données concernant la Trx-1.

La Trx-1 humaine, est une protéine de 12 kDa qui contient deux résidus cystéine dans son site actif (-Cys32-Gly-Pro-Cys35-), ainsi que trois résidus cystéine supplémentaires, Cys62, Cys69 et Cys73. La Trx-1 est une protéine localisée principalement dans le cytosol mais qui peut être transloquée dans le noyau si la cellule est soumise à divers stimuli (H2O2, UV…) ou secrétée au niveau extracellulaire où elle présente des activités autocrines ou paracrines de cytokines ou de co-cytokines. Elle peut être également secrétée sous forme tronquée de 10 kDa (Trx80) dont la fonction n’est pas encore bien comprise.

La Trx-1 peut être secrétée, selon un mécanisme encore inconnu, par différents types cellulaires tels que les lymphocytes, les hépatocytes, les fibroblastes et les macrophages. En plus de ses propriétés anti-oxydantes, la Trx-1 a une activité anti-apoptotique qui est attribuée à la liaison de la forme réduite de la protéine à ASK-1 (mitogen-activated signal kinase-1). De plus, la S-nitrosylation de la cystéine 69 de la Trx-1 augmente son activité et son effet anti-apoptotique. Les statines sont capables d’augmenter la nitrosylation de la Trx-1 et de réduire le stress oxydant. Enfin la Trx-1 est capable d’augmenter l’activité d’un certain nombre de facteurs de transcription et de récepteurs nucléaires.

Effets bénéfiques de la Trx-1 sur différentes pathologies

Des effets bénéfiques d’une élévation de la Trx-1 plasmatique, après injection de la protéine recombinante humaine, sur des lésions dues à une ischémie re-perfusion, ont été observés au niveau d’un modèle de lapin. De plus, chez des souris transgéniques surexprimant la Trx-1 humaine, il a été rapporté une meilleure résistance aux agressions des stress oxydants et une durée de vie plus longue que les souris contrôles. Ces souris transgéniques sont également mieux protégées contre l’infarction cérébrale, l’altération de la rétine et contre l’induction de cardiocytotoxicité par l’adriamycine. De plus, ces souris sont plus résistantes aux infections virales et au développement des lésions pulmonaires induites par le bléomycine et les cytokines pro-inflammatoires. La Trx-1 joue également un rôle protecteur au niveau des artères carotidiennes chez le rat après abrasion de l’endothélium par ballonnet. D’autres effets bénéfiques concernant l’hypertension et la protection contre les agressions oxydatives de l’endothélium et des cellules β pancréatiques ont été décrites (voir revue [1]).

Conclusion

Le nombre d’études sur les thiorédoxines (Trxs) est en très forte augmentation au cours de ces dernières années. Dans PubMed, le nombre total de publications est d’environ 5 300 dont plus du 2/3 ont été publiées au cours des 7 dernières années bien que les Trxs ont été découvertes au début des années 60. Cette forte activité de recherche s’explique par les importants effets bénéfiques qu’apportent les Trxs et particulièrement la Trx-1 sur plusieurs pathologies dont les maladies cardio- et cérébrovasculaires.

[1] Maulik, N., and Das, D. K. (2008). Emerging potential of thioredoxin and thioredoxin interacting proteins in various disease conditions. Biochim Biophys Acta 1780, 1368-82.