Lipoprotéines et métabolisme lipidique

par L. LAGROST, D. MASSON, J. CHAPMAN

Les lipides constituent une famille hétérogène de molécules hydrophobes, insolubles dans les milieux biologiques aqueux. Ils sont véhiculés à travers les divers compartiments extracellulaires de l’organisme (plasma, lymphe et liquide interstitiel) au sein d’édifices macromoléculaires complexes : les lipoprotéines.

En fait, les lipoprotéines ne constituent pas in vivo des entités stables, mais elles subissent des remaniements constants durant leur transit dans l’espace intravasculaire.

Les apolipoprotéines, les enzymes lipolytiques, les protéines de transfert et les récepteurs cellulaires vont agir de concert afin de permettre le transport et la distribution des lipides au sein de l’organisme. Dans le présent article sont décrites les trois voies essentielles du métabolisme des lipoprotéines :

  • la voie entéro-hépatique, permettant le transport des lipides exogènes de l’intestin vers le foie ;
  • la voie d’apport que représente le transport centrifuge des lipides du foie vers les tissus périphériques ;
  • et la voie de retour, permettant le transport centripète du cholestérol des tissus périphériques vers le foie et son excrétion biliaire.

 Structure et fonction des lipoprotéines

Les lipoprotéines consistent en une vaste famille de particules, initialement subdivisée en plusieurs sous-groupes distincts sur la base de caractéristiques physico-chimiques, formant deux principales classes de lipoprotéines avec des mobilités électrophorétiques comparables à celles des globulines α1 et β.

Tableau 1. Caractéristiques physiques et chimiques des lipoprotéines plasmatiques humaines.
TYPE DE
LIPOPROTÉINE
MOBILITÉ
ÉLECTRO-
PHORÉTIQUE
DENSITÉ
(g/ml)
TAILLE
(nm)
PROPORTION
EC/TG
PRINCIPALES
APOLIPO-
PROTÉINES
(APO)
Chylo-microns Pas de migration 0,93 75-1 200 1/19 B48, E, C
VLDL préβ 0,93-1,006 30-80 1/3,3 B100, E, C
IDL préβ lent 1,006-1,019 27-5 l/3,5 B100, E
LDL β 1,019-1,063 18-27 1/0,23 B100
HDL2 α 1,063-1,125 9-12 1/0,22 AI, AII, C
HDL3 α 1,125-1,210 7-9 1/0,19 AI, AII, C
préβHDL préβ 1,210-1,250 <7 (disques) nd AI
Lp(a)   1,040-1,115 25   B100, (a)

IDL : Intermediate Density Lipoprotein ; EC : esters de cholestérol ; TG : Triglycérides ; nd : non-détectable.

La généralisation de la technique d’ultracentrifugation a permis de proposer une classification plus fine et plus complète des lipoprotéines plasmatiques [1] [2] [3]. Ainsi, si l’on considère la densité hydratée des lipoprotéines, proportionnelle à la quantité de lipides (densité inférieure à 1 g/ml) et de protéines (densité supérieure à 1 g/ml), on distingue aujourd’hui six populations plasmatiques chez la plupart des vertébrés (tableau 1). Cette subdivision a pris toute son importance dès lors que les études cliniques ont révélé que l’incidence des maladies cardiovasculaires est corrélée positivement avec le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, alors que la corrélation est au contraire négative avec le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) [4] [5]. Si les sous-populations diffèrent par leur densité et leur taille, elles varient également par leur composition lipidique, notamment celle du cœur hydrophobe. Les lipoprotéines les plus légères (chylomicrons et Very Low Density Lipoprotein ou VLDL) contiennent principalement des triglycérides. Les lipoprotéines de densité plus élevée (LDL et HDL) transportent essentiellement du cholestérol estérifié. Nous verrons plus loin que ce déséquilibre de composition du cœur hydrophobe entre HDL et LDL d’une part et chylomicrons et VLDL d’autre part constitue un véritable moteur dans le métabolisme des lipoprotéines chez beaucoup d’espèces, et notamment chez l’homme.

Le cœur lipidique hydrophobe des lipoprotéines, constitué d’esters de cholestérol et de triglycérides, est recouvert d’une enveloppe amphiphile dont les constituants principaux sont les phospholipides, le cholestérol non-estérifié et les apolipoprotéines. Ces dernières confèrent à chaque édifice lipoprotéique ses propriétés fonctionnelles et son devenir métabolique.

Initialement, les apolipoprotéines ont été subdivisées en trois sous-familles distinctes selon la nomenclature A, B et C [6] ; les apoA sont principalement associées aux HDL, les apoB aux LDL et les apoC aux VLDL et HDL. En fait, bien qu’encore couramment utilisée de nos jours, cette nomenclature a considérablement évolué au cours des trente dernières années, en raison de la découverte de nouvelles apolipoprotéines et de profils de distribution spécifiques au sein des lipoprotéines plasmatiques (tableau 2). Par exemple, alors que les apolipoprotéines A-I et A-II se localisent quasi-exclusivement dans les HDL, l’apolipoprotéine A-IV peut aussi s’associer aux lipoprotéines riches en triglycérides ; les apolipoprotéines B se localisent non seulement dans les LDL, mais également dans les VLDL et les chylomicrons : les apoE, comme les apoC, ne sont pas associées à un seul type de lipoprotéines, mais se retrouvent à la fois dans les VLDL et les HDL (tableau 2).

Tableau 2. Identité, expression tissulaire, distribution plasmatique et fonction des principales apolipoprotéines humaines.
NOM TISSU DISTRIBUTION FONCTION
apo AI foie, intestin chylo, HDL Structurelle ; activateur physiologique de la LCAT ; efflux de cholestérol
apo AII foie (intestin) HDL Structurelle ; activateur/inhibiteur de la HL ; efflux de cholestérol
apo AIV foie, intestin chylo, HDL Transport reverse du cholestérol ; activateur de la LCAT ; métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
apo AV foie   Métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
apo B100 foie VLDL, IDL, LDL Structurelle : synthèse et sécrétion des VLDL ; ligand du récepteur LDLR
apo B48 intestin chylomicrons Structurelle ; synthèse et sécrétion des chylomicrons ; ligand du récepteur B48R
apo CI foie (intestin) chylo, VLDL, HDL Inhibiteur physiologique de la CETP ; activateur de la LCAT ; inhibiteur de la liaison aux LDLR, LRP et VLDLR
apo CII foie (intestin) chylo, VLDL, HDL Activateur physiologique de la LPL
apo CIII foie (intestin) chylo, VLDL, HDL Inhibiteur physiologique de la LPL ; inhibiteur de la captation hépatique des lipoprotéines riches en TG
apo D
(apo AIII)
foie, intestin, rate pancréas, cerveau, surrénales, rein HDL, LDL, VLDL Transport reverse du cholestérol (?)
apo E foie, macrophage, cerveau chylo, VLDL, IDL, HDL Ligand des récepteurs LDLR et LRP
apo F foie LDL (VLDL, HDL) Inhibiteur de la CETP
apo G   HDL  ?
apo H
(b2 glyco-protéine I)
  HDL  ?
apo J
(clusterine)
  HDL Anti-inflammatoire
apo L   HDL  ?
apo SAA   HDL, chylo Phase aiguë de l’inflammation
Schéma général du transport du cholestérol
Fig. 1. - Schéma général du transport du cholestérol.
Voie 1 : Voie entéro-hépatique. Voie 2 : Voie endogène d’apport aux tissus périphériques. Voie 3 : Voie de retour (reverse transport). Les lipides d’origine alimentaire sont intégrés dans les chylomicrons. Après captation hépatique des remnants, les VLDL sont synthétisées et sécrétées par le foie. Sous l’action de la LPL, puis de la HL elles forment les IDL, puis les LDL. Dans la voie du transport reverse, les prébHDL favorisent l’efflux du cholestérol périphérique pour le ramener au foie. Dans le plasma, le cholestérol des HDL est estérifié par la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), qui permet la formation de particules aHDL sphériques. La CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), en transférant du cholestérol des HDL vers les VLD/IDL, peut soit offrir une voie alternative de retour du cholestérol au foie par le biais des IDVLDL, soit court-circuiter le transport reverse du cholestérol qui peut être ramené aux tissus périphériques par le biais des LDL. Les HDL plasmatiques peuvent également subir une étape de maturation sous l’influence de la PLTP (Phospholipid Transfer Protein). Finalement, le cholestérol des différentes lipoprotéines peut être capté au niveau hépatique ou rénal par l’intermédiaire de récepteurs cellulaires spécifiques (SR-B1 ; récepteur des LDL ; cubiline/mégaline), et ainsi être soit éliminé par voie biliaire, soit remis en circulation dans des VLDL nouvellement synthétisées. HL : Hepatic Lipase ; LDLR : LDL receptor ; LRP : LDL receptor-related protein ; SR-B1 : scavenger receptor, class B1 ; ABC-AI, ATPbinding cassette - type A1.

Indépendamment de leurs propriétés physicochimiques, stabilisatrices de l’édifice lipoprotéique, ce sont leurs propriétés fonctionnelles, telle que l’assemblage et la sécrétion des lipoprotéines, leur interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques, ou encore l’activation ou l’inhibition d’enzymes impliquées dans leur métabolisme intravasculaire (tableau 2), qui ont suscité un intérêt majeur au cours des trois dernières décennies.

Les études structurelles et fonctionnelles ont permis de décrypter l’implication précise de chacune des particules lipoprotéiques dans le transport intravasculaire des lipides (fig. 1). Lorsque l’on considère le métabolisme des lipoprotéines, il est classique de distinguer trois types de tissus : l’intestin, le foie et les tissus périphériques.

L’intestin permet l’absorption des lipides alimentaires et leur intégration dans des lipoprotéines de grande taille, néosynthétisées au sein de l’entérocyte et riches en triglycérides : les chylomicrons. Ces chylomicrons vont contribuer au transport entéro-hépatique des lipides, voie métabolique au cours de laquelle leurs triglycérides seront hydrolysés et captés par les tissus périphériques pour y être stockés (tissu adipeux), ou dégradés à des fins énergétiques (muscle strié).

Le foie constitue l’organe central de gestion du métabolisme et du transport des lipides dans l’organisme. Il prend en charge les lipides résiduels d’origine intestinale et les intègre dans de nouvelles lipoprotéines afin de les redistribuer aux tissus périphériques. Cette voie centrifuge consiste en une cascade impliquant les VLDL, les IDL et les LDL.

Enfin, les tissus périphériques captent des lipides (principalement cholestérol et acides gras libres non estérifiés) par le biais de l’endocytose et de l’hydrolyse des lipoprotéines d’origine hépatique ou intestinale. Quant au cholestérol, la plupart des tissus périphériques ne peuvent pas le métaboliser et ont recours, via les HDL, à une voie de transport centripète vers le foie, seul organe capable de l’éliminer par voie biliaire (fig. 1).

Absorption et transport des lipides exogènes : voie entéro-hépatique

Les lipides du bol alimentaire, acides gras et cholestérol, sont absorbés au niveau intestinal et sont ensuite sécrétés dans la lymphe, initiant ainsi la voie exogène de transport des lipides. Un grand nombre de protéines cellulaires distinctes peuvent influencer, de manière positive ou négative, l’absorption intestinale des acides gras et du cholestérol alimentaire (FABPpm, Caveolin-1, CD36, FATP, SR-B1 (CLA-1), ABCA1, ABCG5, ABCG8, MTP) [7] [8] (tableau 3). La MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) va en particulier jouer un rôle essentiel dans l’assemblage et la sécrétion des lipoprotéines riches en triglycérides, qu’il s’agisse des chylomicrons dans l’entérocyte, ou des VLDL dans l’hépatocyte [9] [10] [11]. La MTP est une protéine intracellulaire de transfert des lipides (préférentiellement esters de cholestérol et triglycérides) qui stabilise l’apolipoprotéine B à un stade précoce lors de son entrée dans la lumière du réticulum endoplasmique (fig. 2). Chez les sujets souffrant d’abêtalipoprotéinémie, ainsi que chez les souris génétiquement modifiées MTP -/-, le déficit en MTP se caractérise par une malabsorption sévère des graisses, associée à l’absence quasi complète de chylomicrons et de VLDL plasmatiques [7] [8].

Tableau 3. Principales protéines impliquées dans l’absorption/sécrétion des lipides au niveau intestinal.
PROTÉINE LIGAND(S) FONCTION
FABPpm
plasma membrane Fatty Acid-Binding Protein
Acides gras, LysoPC, cholestérol Absorption
Cavéoline 1 Acides gras, cholestérol Absorption ?
Transfert du cholestérol dans le réticulum endoplasmique
CD36 Acides gras Absorption
FATP
Fatty Acid Transport Protein
Acides gras Absorption
SR-B1
Scavenger Receptor class B1
Cholestérol Absorption
ABC (types AI, G5, G8)
ATP-Binding Cassette
cholestérol, sitostérol Excrétion
(surtout sitostérol)
MTP
Microsomal Triglyceride transfer Protein
CE, TG, PL Assemblage et sécrétion des lipoprotéines riches en triglycérides
Assemblage intracellulaire des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL)
Fig. 2. - Assemblage intracellulaire des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL).
La MTP transfère des lipides sur l’apolipoprotéine B et lui permet d’acquérir une conformation appropriée et de poursuivre sa translocation dans le réticulum endoplasmique. Au terme de cette première étape, une lipoprotéine intermédiaire est formée. Cette dernière subit alors une étape de maturation qui consiste en la fusion avec une vésicule lipidique dépourvue d’apoB et générée par la MTP elle-même. Au final, la lipoprotéine mature qui résulte de ce processus intracellulaire est sécrétée dans le milieu extracellulaire. PL : phospholipides ; MTP : microsomal triglyceridetransfer protein ; EC : esters de cholestérol ; TG : triglycérides.

Dans les conditions normales, la synthèse et la sécrétion des lipoprotéines riches en triglycérides dans les entérocytes, en phase postprandiale, sont directement fonction du taux d’absorption des lipides. Au cours du jeûne, les entérocytes conservent une capacité de synthèse et de sécrétion de lipoprotéines riches en triglycérides ; ces molécules dérivent alors de l’hydrolyse des phospholipides biliaires, ou de débris cellulaires provenant de la muqueuse intestinale. Les chylomicrons prennent en charge et transportent également le cholestérol alimentaire qui est transformé en esters de cholestérol au sein des entérocytes par une enzyme spécifique localisée dans le réticulum endoplasmique l’acyl coenzyme A-cholesterol-acyltransferase (ACAT) [12]. Le cœur hydrophobe des chylomicrons est constitué pour une large part de triglycérides, et la proportion relative d’esters de cholestérol et de triglycérides est directement dépendante des taux d’absorption des acides gras et du cholestérol au niveau du tractus digestif. Au niveau du réticulum endoplasmique, les particules de type chylomicron contiennent déjà l’apoB48, essentielle à leur assemblage. Elles sont ensuite concentrées au sein de l’appareil de Golgi dans des vésicules de sécrétion qui vont migrer, puis fusionner avec la membrane plasmique au pôle basolatéral de l’entérocyte afin d’être déversées dans l’espace extracellulaire.

Les chylomicrons d’origine intestinale, initialement sécrétés dans la lymphe mésentérique, rejoignent la circulation sanguine au niveau de la veine sous-clavière gauche. Les chylomicrons peuvent alors se lier très rapidement à la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme lipolytique ancrée à l’endothélium des capillaires sanguins de nombreux tissus périphériques par des groupements de type héparane sulfate (tissu adipeux, cœur, muscle squelettique, cerveau) [13] (tableau 4, fig. 3). En plus de l’apolipoprotéine B48, qui ne peut pas s’échanger librement entre les lipoprotéines circulantes, les chylomicrons natifs contiennent les apolipoprotéines A-I, A-II et A-IV nouvellement synthétisées. Ils acquièrent rapidement des apolipoprotéines C et E provenant des HDL.

Action de la lipoprotéine lipase sur les lipoprotéines plasmatiques riches en triglycérides (chylomicrons, VLDL)
Fig. 3. - Action de la lipoprotéine lipase sur les lipoprotéines plasmatiques riches en triglycérides (chylomicrons, VLDL).
La lipoprotéine lipase, associée aux protéoglycanes de la face luminale de l’endothélium vasculaire, hydrolyse les triglycérides des chylomicrons et VLDL. Cette action conduit à la formation de particules résiduelles de chylomicrons (remnants) et de particules IDL et LDL. La présence sur les lipoprotéines riches en triglycérides d’apoCll, cofacteur de la LPL, est requise afin d’obtenir une activité maximale d’hydrolyse des triglycérides. La LPL joue également un rôle de ligand facilitant la captation cellulaire des VLDL et LDL.

Au cours de l’hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase, dont le cofacteur est l’apolipoprotéine C-II, des acides gras non estérifiés sont libérés et rapidement captés par les tissus. De plus, les apolipoprotéines A (en particulier l’apolipoprotéine A-I) et C vont se dissocier, contribuant ainsi à l’émergence de nouvelles particules HDL. Nous verrons un peu plus loin que cette étape de formation de particules HDL naissantes, riches en protéines et pauvres en lipides, constitue une étape clé d’une autre voie de transport des lipides, celle qui permet le retour du cholestérol excédentaire des tissus périphériques vers le foie.

Plusieurs tissus périphériques, principalement le cœur, le muscle squelettique et le tissu adipeux, internalisent directement une partie des particules résiduelles de chylomicron avant qu’elles ne soient prises en charge par le foie [14]. Finalement, les particules résiduelles non-captées, ayant perdu une large part de leurs triglycérides et de leurs apolipoprotéines mineures (dont les apoA-I et C-II), sont catabolisées par les hépatocytes par l’intermédiaire d’une endocytose récepteur-dépendante (tableau 5). Dans cette dernière étape, le récepteur des LDL et le récepteur LRP [14] contribuent à la reconnaissance et à l’internalisation hépatique des particules résiduelles qui contiennent l’apolipoprotéine E. Le récepteur LRP, récepteur cellulaire multifonctionnel, est également capable de lier la lipoprotéine lipase qui peut se retrouver associée à la particule résiduelle de chylomicron qu’elle a contribué à façonner [15]. La particule résiduelle (remnant) ainsi internalisée peut alors fusionner avec des lysosomes qui induisent une lipolyse et une protéolyse quasi complète de ses constituants Le cholestérol sera alors principalement intégré dans de nouvelles lipoprotéines synthétisées par le foie (VLDL) ou excrété dans les canalicules biliaires, sous forme native ou dérivée.

Tableau 4. Principales enzymes et protéines de transfert impliquées dans le métabolisme intravasculaire des lipoprotéines.
PROTÉINE PRINCIPALE LOCALISATION FONCTION
LPL endothélium hydrolyse des triglycérides, des chylomicrons et VLDL
HL endothélium hydrolyse des triglycérides et des phospholipides des VLDL remnants, IDL, LDL et HDL
EL
Endothelial Lipase
endothélium hydrolyse des phospholipides des HDL
LCAT HDL estérification du cholestérol des HDL (activité aLCAT) et des LDL(activité bLCAT)
CETP HDL transfert des esters de cholestérol, des triglycérides et des phospholipides
PLTP HDL transfert de phospholipides, lipopolysaccharides, diacylglycérides, cholestérol libre, a-tocophérol
PON1
Paraoxonase
HDL hydrolyse des lipides oxydés pro-inflammatoires
PAF acétylhydrolase
plasma Platelet-Activating Factor ou lipoprotein-associated PLA2
HDL, LDL, Lp(a) hydrolyse du PAF et de dérivés lipidiques hydroperoxydés
Tableau 5. Récepteurs cellulaires des lipoprotéines.
NOM FAMILLE PRINCIPAUXTISSUS TYPE DE LIPOPROTÉINE CONCERNÉ LIGAND
LDLR
LDL-receptor
LDL-receptor foie, muscle, cerveau, cœur LDL, VLDL, VLDL remnants, chylomicron remnants apoB100, E
LRP
LDL-receptor related protein
LDL-receptor foie, cerveau, poumon VLDL, VLDL remnants, chylomicron remnants apoE
VLDLR
VLDL-receptor
LDL-receptor muscle, cœur, tissu adipeux VLDL, VLDL remnants, chylomicron remnants apoE
ER-2
apoE-receptor
LDL-receptor cerveau, placenta VLDL, VLDL remnants, chylomicron remnants apoE
Mégaline LDL-receptor rein, intestin, placenta HDL,LDL,VLDL apoE, B100, AI
Cubiline - rein, intestin, placenta HDL apoAl
SR-AI/AII
scavenger receptor types AI/AII
scavenger receptor class A macrophages, endothélium LDL oxydées
LDL acétylées
polyanions
SR-B1
scavenger receptor type B1
scavenger receptor class B foie, tissus stéroïdogènes HDL, LDL, VLDL apoAI, B
CD36
glycoprotein IV
scavenger receptor class B monocytes, endothélium, plaquettes, adipocytes, cellules musculaires lisses LDL modérément oxvdées  
SREC
Scavenger Receptor expressed by Endothelial Cells
  cellules endothéliales LDL oxydées
LDL acétylées
 
LOX1
lectin-like oxidized LDL receptor
lectin macrophages, cellules endothéliales LDL oxydées  
B48R
apoB48 receptor
  macrophages, endothélium chylomicrons
chylomicron remnants
apoB48