Acides gras d'intérêt nutritionnel : métabolisme et rôle

M. Lagarde, H. Lafont

Les acides gras consommés dans les aliments sont de nature très variée mais sont majoritairement sous forme estérifiée dans les triglycérides (huiles et graisses alimentaires) et les phospholipides tissulaires d’origine animale ou végétale : ils sont absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal après clivage de ces lipides par diverses lipases et phospholipases, puis circulent dans le sang sous forme d’esters (triglycérides, phospholipides, esters de cholestérol) associés aux lipoprotéines et sous forme non-estérifiée principalement liés à l’albumine. Ils sont alors disponibles pour incorporation dans les tissus, l’albumine en étant vraisemblablement le pourvoyeur principal.

Les acides saturés ont un rôle essentiellement énergétique après dégradation en acétyl-CoA par la (3-oxydation mitochondriale. Leur consommation, surtout celle du palmitate, constitue un facteur de risque cardiovasculaire, et de nombreux travaux rapportent le rôle néfaste d’une consommation trop élevée de graisses saturées ou plutôt de graisses présentant un index de polyinsaturation faible (rapport P/S ou polyinsaturés/saturés). Les recommandations actuelles à cet égard sont en faveur d’un rapport P/S se rapprochant de 1 [1] avec un apport calorique en graisses ne dépassant pas un tiers de l’apport calorique total. Ce rapport P/S ne prend pas en compte les apports en acides gras monoinsaturés (essentiellement oléate) qui peuvent représenter une part non négligeable dans les régimes méditerranéens avec huile d’olive. Sur le plan fonctionnel, l’oléate est considéré comme neutre, le rôle protecteur de l’huile d’olive étant plutôt attribué à des composants mineurs, notamment des antioxydants [2]. L’oléate a lui aussi un rôle énergétique, ce qui l’associe sur ce point aux acides gras saturés. Une exception concerne la lipidation de nombreuses protéines intracellulaires qui acquièrent un caractère hydrophobe permettant leur translocation membranaire. C’est le cas notamment de protéines G dont le rôle dans la signalisation cellulaire est bien connu. Cette lipidation a lieu classiquement par le myristate (14:0) (myristoylation d’un résidu Gly N-terminal) ou par le palmitate (16:0), le stéarate (18:0) ou l’oléate (18:1) (réalisation d’un thioester sur un résidu Cys quelconque de la chaîne peptidique). Ce deuxième type de lipidation est souvent appelée palmitoylation en raison de la prédominance du palmitate dans la liaison thioester. Aucune anomalie de ces phénomènes de lipidation n’a cependant été décrite à ce jour, en particulier dans le cadre de l’athérosclérose.

À l’inverse des acides gras saturés et de l’oléate, qui peuvent être synthétisés de novo à partir d’acétyl-CoA, les acides gras polyinsaturés (AGPI) des familles n-6 et n-3 dérivent tous d’un précurseur par famille, que l’organisme ne peut synthétiser et qu’il doit donc ingérer. Les AGPI de ces deux familles ont des métabolismes et fonctions différents qui ne sont pas sans implication dans l’athérogenèse.

 AGPI À LONGUES CHAÎNES ISSUS DE DEUX ACIDES GRAS INDISPENSABLES : MÉTABOLISME ET FONCTIONS

Les deux familles d’AGPI n-6 et n-3 ne sont pas interconvertibles. Elles sont ainsi appelées car la double liaison la plus proche du méthyl terminal est portée par le 6e (n-6) ou le 3e carbone (n-3) à partir de cette extrémité. Les animaux sont capables de désaturer et d’allonger les deux acides gras indispensables, linoléate (18:2n-6) et linolénate (18:3n-3), selon plusieurs séquences dont la principale est schématisée dans la figure 1. Deux enzymes sont limitantes dans cette cascade métabolique, il s’agit des Δ6 et Δ5-désaturases. L’activité de ces enzymes, surtout celle de la Δ6-désaturase, est diminuée au cours du diabète [3].

Séquences acides gras

Figure 1: Schéma simplifié de la biogénèse de l’arachidonate et du docosahexaénoate à partir des deux acides gras indispensables : le linoléate et l’alpha-linolénate.

Chez les animaux et en absence de carence de l’un ou l’autre des deux acides gras précurseurs indispensables, deux AGPI sont quantitativement importants en raison de leur rôle fonctionnel ou structural : 1’acide arachidonique (AA ou 20:4n-6) et l’acide docosahexaénoïque (DHA ou 22:6n-3). L’AA et le DHA ne sont pas seulement synthétisés comme indiqué dans la figure 1, mais sont aussi consommés dans l’alimentation (viandes pour l’AA et poissons pour le DHA).

Le rôle de l’AA dans la physiopathologie des cellules sanguines et vasculaires est attribuable à ses produits oxygénés appelés eicosanoïdes (produits apparentés/dérivés de l’AA ou acide eicosatétraénoïque). La figure 30-5 résume les principales voies métaboliques qui conduisent à plusieurs produits bioactifs. Parmi ceux-ci, on peut souligner le thromboxane A2 (TxA2), pro-agrégant plaquettaire et vasoconstricteur, la prostaglandine E2, pro-inflammatoire, le leucotrième (LT) B4, puissant chimiotactique pro-inflammatoire, les LTC4 et D4, bronchoconstricteurs et vasoconstricteurs [4]. Toutes ces activités sont pro-athérogènes via les différentes cellules concernées (plaquettes, leucocytes, cellules musculaires lisses) par ces eicosanoïdes.

Ces données sont qualitatives et souvent descriptives dans le cadre de voies métaboliques isolées. L’intégration des différentes voies et leur quantification dans un tableau représentatif des flux métaboliques n’ont pas été réalisées. De même, la prise en compte des antagonismes entre métabolites pour une représentation fonctionnelle est quasi absente. Une exception doit cependant être signalée à cet égard : il s’agit de la prostacycline (PGI2) qui contrecarre les effets du TxA2.

Le métabolisme oxygéné des autres AGPI n-6 et les effets biologiques de leurs métabolites éventuels sont anecdotiques relativement à l’AA. On peut citer le dihomogammalinolénate (20:3n-6), précurseur immédiat de l’AA, convertible en PGE1 qui partage certaines activités de la PGI2. L’accumulation de cet acide gras dans les tissus est cependant difficile à obtenir par voie nutritionnelle. Enfin le linoléate (LA ou 18:2n-6), « tête de série », est consommé via plusieurs types d’aliments, notamment les huiles végétales (l’huile de tournesol étant l’une des plus riches) ;il est présent en quantité substantielle dans la plupart des tissus animaux. Il est converti par la 15-lipoxygénase tissulaire en 13-hydroxy-octadéca-diénoate (13HODE) qui présente des propriétés anti-adhésives [5] et qui a récemment été décrit comme un ligand de peroxisome proliferator-activated receptors (voir PPAR).

Si les AGPI n-6, notamment l’AA, peuvent être associés à l’athérogenèse, les AGPI n-3 sont plutôt décrits comme protecteurs cardiovasculaires. Le précurseur indispensable, linolénate (LNA ou 18:3n-3), est surtout consommé via les végétaux et notamment les huiles de colza et de soja. À l’inverse du linoléate, il ne s’accumule pratiquement pas dans les tissus animaux. Deux de ses produits de désaturation/élongation (figure 1)eicosapentaénoate (EPA ou 20:5n-3) et docosahexaénoate (22:6n-3), peuvent être directement consommés des produits marins.

L’EPA est normalement présent en quantités faibles dans les tissus d’animaux terrestres mais le DHA est, avec l’AA, un AGPI majeur du système cérébrovasculaire. EPA et DHA s’accumulent significativement en réponse à un régime riche en poisson ou huile marine. L’EPA a des effets antagonistes marqués vis-à-vis de l’AA, ayant seulement une double liaison supplémentaire en n-3. De ce fait, il est transformé en eicosanoïdes respectifs analogues à ceux qui sont issus de l’AA mais en conservant cette double liaison supplémentaire en n-3 (figure 2). Une exception notable est la formation de faibles quantités de TXA3 qui est par ailleurs dénué des activités biologiques attribuées au TXA2. De même, le LTB5 est formé en moindre quantité comparativement au LTB4 et son activité chimiotactique est amoindrie. En revanche la PGI3 issue de l’EPA conserve les activités « bénéfiques » de la PGI2. On peut résumer ces activités comparatives en avançant que l’EPA ne possède pas le pouvoir potentiellement athérogène de l’AA et de plus, entre en compétition avec l’AA à tous les niveaux de son métabolisme, y compris pour l’étape de libération à partir des phospholipides membranaires des cellules impliquées.

Schéma principales voies métaboliques de l’acide arachidonique

Figure 2: Schéma simplifié des principales voies métaboliques de l’acide arachidonique (AA) par les cyclo-oxygénases (Cox) et lipoxygénases (Lox). GSH : glutathion ; HPx : hydroperoxydase ; Hydro : hydrolase ; Px : peroxydase ; PGI-S : prostacycline synthase ; Trans : transférase ; Tx-S : thromboxane synthase ; Cox et HPx sont deux activités enzymatiques d’une même protéine : la PGH synthase ; Plase A2 : phospholipase A2.

Le DHA n’est pas oxygéné par la voie cyclo-oxygénase mais en est un inhibiteur puissant. Il peut être partiellement substrat des lipoxygénases telles qu’elles apparaissent dans la figure 2. Globalement, on peut considérer que le DHA contribue à l’activité potentiellement anti-athérogène des AGPI n-3, diminuant la formation d’eicosanoïdes issus de l’AA comme le fait l’EPA. S’ajoutent à cela des propriétés antiinflammatoires et anti-athérogènes des AGPI n-3, notamment du DHA, via l’inhibition transcriptionnelle de l’expression de plusieurs cytokines ainsi que de différentes molécules d’adhésion endothéliales [6] [7]. Un inconvénient des AGPI n-3 à longues chaînes (EPA et DHA) est lié à leur haut degré d’insaturation (respectivement 5 et 6 double liaisons) qui les rend tout spécialement peroxydables ; ce point sera examiné dans le paragraphe suivant.

 AGPI, PEROXYDATION ET ATHÉROGENÈSE

La capacité d’un AGPI à s’auto-oxyder par peroxydation est liée au phénomène radicalaire d’abstraction d’hydrogène méthylénique d’une structure 1,4-cis,cis-pentadiène selon le schéma de la figure 3. Le nombre de peroxydes possibles croît donc plus vite que le nombre de doubles liaisons ; il est de 2(n-1) avec n égal au nombre de double liaisons. Il apparaît donc que les AGPI n-3 qui s’accumulent dans les tissus animaux, EPA et DHA (5 et 6 doubles liaisons) sont théoriquement beaucoup plus susceptibles à la peroxydation que les AGPI n-6 habituels, LA et AA (2 et 4 doubles liaisons). La réalité biologique est plus complexe et il semble que les capacités « pro-oxydantes » des AGPI marins dépendent des doses ingérées et probablement d’un équilibre subtil entre le statut antioxydant de l’individu et les apports nutritionnels pro- ou antioxydants. De nombreuses études montrent que des doses journalières de plusieurs grammes d’AGPI n-3 chez l’homme induisent un stress oxydant [8] [9], ce qui a fortement discrédité l’emploi des huiles marines dans la protection cardiovasculaire. Inversement, l’ingestion d’EPA ou de DHA à 100-200 ng/j montre une protection antioxydante par un mécanisme encore incompris [10] [11]. Dans le même esprit, l’usage de doses inférieures à 1 g/j de DHA sous forme d’esters éthyliques (forme moins biodisponible que l’huile habituellement utilisée dans les essais) a montré une efficacité altérable par la vitamine E dans l’étude GISSI en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde [12].

Mode de preroxydation du motif 1,4-cis,cis-pentadiène

Figure 3: Mode de preroxydation du motif 1,4-cis,cis-pentadiène, commun à tous les acides gras polyinsaturés. L’abstraction initial de radical hydrogène peut être d’ordre physico-chimique (cas de l’auto-oxydation) ou catalysée par une oxygénase (caas des cyclo-oxygénases et des lipoprotéines).

Sur un plan moléculaire, rien n’indique la toxicité des hydroperoxydes d’AGPI par eux-mêmes. Les molécules délétères seraient plutôt les aldéhydes stables chimiquement, mais très réactifs, issus de la dégradation spontanée des hydroperoxydes d’AGPI. Parmi ces aldéhydes l’un a été décrit pour sa capacité à faire des adduits covalents avec les groupements amine primaire et thiol, comme les résidus Lys et Cys ; il s’agit du 4hydroxy-nonenal. Le 4-HNE est un produit de dégradation majeur des hydroperoxydes d’AA et de LA, 15-HpETE et 13-HpODE, eux-mêmes produits d’auto-oxydation et de la 15-lipoxygénase de plusieurs cellules impliquées dans l’athérogenèse [13]. De ce fait, le 4-HNE a été proposé comme un agent de modification des LDL [14], 4 favorisant leur captation par les macrophages, une étape cruciale de l’athérogenèse. Si le stress oxydant est reconnu comme facteur déclenchant ou aggravant du processus athéroscléreux [15], l’utilisation d’antioxydants à titre préventif peut se révéler décevante [16]. Il se pourrait que l’explication se trouve dans la grande complexité des phénomènes redox et des possibilités d’inhibition avec au moins trois niveaux d’action : le piégeage des radicaux (vitamines E et C, superoxyde dismutase, etc.), la dégradation des peroxydes (catalase, glutathion peroxydases, etc.), le piégeage des aldéhydes réactifs par des leurres de cibles naturelles.

 ACIDES GRAS ET LEURS MÉTABOLITES COMME LIGANDS DE PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS

Les PPAR sont des facteurs de transcription actifs après hétérodimérisation avec le récepteur du 9-cis-retinoate et liaison de ligands d’une très grande diversité. Les acides gras et leurs métabolites constituent une classe de ligands agonistes naturels plus ou moins discriminants vis-à-vis des trois types de PPAR décrits : PPAR-α, β et γ. De ces trois types, les PPAR-α et γ ont été les plus étudiés et sont impliqués dans la régulation de plusieurs processus athéroscléreux. Dans ce contexte, on peut brièvement citer leurs effets anti-inflammatoires par la réduction des cytokines telles que TNF-α, en inhibant d’autres facteurs de transcription comme AP-1 et NFκB. Le PPAR-γ peut aussi inhiber l’expression de métalloprotéinases impliquées dans la déstabilisation de la plaque d’athérome. Au contraire, le PPAR-γ peut stimuler la captation des LDL modifiées par les macrophages, une étape cruciale pour la formation de cellules spumeuses [17].

Seuls les acides gras insaturés apparaissent comme des ligands possibles. Les acides gras monoinsaturés se lient au PPAR-α mais pas au PPAR-γ, les isomères à 18 carbones étant les plus actifs sans discernement de la position et de la géométrie de la double liaison. L’oléate est donc l’acide gras monoinsaturé le plus pertinent. Les AGPI sont actifs sur PPAR-α et γ avec une faible prédominance pour PPAR-α sans différence claire entre AGPI n-6 et n-3 ni entre AGPI de la même famille [18]. Pour ce qui concerne les métabolites oxygénés, on peut distinguer deux produits enzymatiques caractérisés montrant une spécificité pour PPAR-α et γ et une série d’acide gras hydroxylés d’origine enzymatique ou auto-oxydative agissant sur les deux PPAR sans grande spécificité : il s’agit pour les deux premiers du LTB4, produit de l’AA via, la 5-lipoxygénase (figure 2), puissant chimiotactique et pro-inflammatoire, ligand du PPAR-α, et d’un métabolite de PGD2 dont la première description est associée à sa propriété de ligand du PPAR-γ. Ce métabolite, la 15-désoxy-Δ12,14-PGJ2, est formé par deux déshydratations/isomérisation de la PGD2. Si la pertinence biologique du premier est bien établie, celle du deuxième ne l’est pas, même après une première mise en évidence dans un milieu biologique [19]. Quant aux dérivés hydroxylés, ils comprennent différents isomères de position d’acide gras monohydroxylés dérivés de l’AA (HETE). Le plus actif à la fois sur PPAR-α et γ, le 8-HETE, est curieusement le moins connu. En effet, s’il a été décrit comme un produit du cytochrome P450 de l’AA, sa production est vraisemblablement moins abondante et ubiquiste que celle des 5- et 15-HETE, produits du lipoxygénases. Il faut y ajouter le produit de 15-lipoxygénase du linoléate, le 13-HODE, analogue structural du 15-HETE [20]. On peut remarquer que tous ces métabolites oxygénés sont formés en réponse à un stress oxydant ou par des oxygénases activées en conditions oxydantes. L’activation des PPAR-α et γ, dans leur effets anti-inflammatoires, pourrait donc être considérée comme une rétro-inhibition dans le processus global d’athérogenèse.

 CONCLUSION

Ce survol du rôle des facteurs environnementaux sur la genèse de l’athérosclérose permet d’abord de souligner la complexité du problème [21]. On peut en faire une brève synthèse, mettant en exergue quelques points indiscutables et tendances récentes. L’ingestion importante de cholestérol par l’alimentation peut présenter un risque athérogène mais elle est modulée par les conditions d’absorption, le métabolisme compartimental et l’état du sujet, notamment vis-à-vis de son statut anti- ou pro-oxydant. Il est bien admis que l’accumulation vasculaire du cholestérol dans son rôle athérogène est dépendante de l’altération du transporteur plasmatique incriminé, les LDL. L’absorption du cholestérol dépend d’autres composants alimentaires non lipidiques comme les fibres qui la réduisent. L’ingestion de lipides saturés en grande quantité est un autre facteur de risque. Ce risque est partiellement contrecarré sur le plan qualitatif par les acides gras polyinsaturés. Le rapport P/S est une composante aussi importante que la masse de lipides ingérés. Si l’augmentation de ce rapport est souhaitable, il ne doit pas favoriser outrancièrement le risque associé au stress oxydant, lui-même croissant avec l’insaturation. Ce rapport dépendra aussi du statut anti/pro-oxydant du sujet. S’ajoute à cela une distinction évidente entre AGPI n-3 et n-6, les premiers étant potentiellement plus antiathérogènes que les seconds ; mais là aussi le risque existe dans l’ingestion de proportions trop fortes d’AGPI n-3. Ce dernier aspect requiert plus d’arguments épidémiologiques et expérimentaux. Enfin, les tendances expérimentales plus récentes montrent le bénéfice que l’on peut attendre d’une meilleure connaissance des effets de différents nutriments, modifiés ou non par le métabolisme, sur l’expression du génome. Ceci est parfaitement illustré par les études des facteurs de transcription tels que LXR et PPAR.

 

Article extrait de l’ouvrage « L’athérosclérose Physiologie, diagnostics, thérapeutiques J.-F. Toussaint, M.-P. Jacob, L. Lagrost, J. Chapman, sous l’égide de la Société Française d’Athérosclérose », © Masson, Paris, 2003

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