Introduction
Le fléau que constituent les maladies cardiovasculaires a donné lieu au développement d’un arsenal thérapeutique destiné à en réduire les facteurs de risque. Une intense recherche a ainsi permis d’identifier de nombreuses cibles thérapeutiques potentielles parmi lesquelles les récepteurs nucléaires Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARα, PPARγ et PPARδ) qui jouent un rôle clef dans la régulation du métabolisme lipidique et le contrôle de la glycémie. De plus, les PPAR interfèrent négativement avec l’inflammation vasculaire et hépatique. Ce sont donc des cibles attractives pour l’intervention pharmacologique. Les ligands synthétiques des PPAR sont largement utilisés pour le traitement du diabète de type 2, des dyslipidémies et des maladies cardiovasculaires. Les fibrates (via PPARα) diminuent les triglycérides et augmentent le cholestérol HDL, alors que les thiazolidinediones (TZD) ou glitazones (via PPARγ) améliorent la sensibilité à l’insuline. La recherche d’agonistes des PPAR de plus en plus spécifiques est en plein essor. Ainsi, la découverte de nouvelles molécules a conduit les chercheurs à exploiter de nouveaux concepts qui orientent la conception de nouveaux médicaments.
Le concept co-agonisme
Les fibrates sont efficaces dans le traitement des dyslipidémies et les TZD améliorent la sensibilité à l’insuline et l’hyperglycémie. Les anomalies lipidiques caractérisées (augmentation des triglycérides, baisse du HDL-cholestérol, anomalies qualitatives et cinétiques des lipoprotéines) jouent un rôle aggravant du risque cardiovasculaire chez le sujet diabétique de type 2. Il a donc été envisagé de combiner les effets de diminution des triglycérides et d’élévation des HDL des agonistes PPARα avec l’effet de l’amélioration de la sensibilité à l’insuline des agonistes PPARγ. C’est ainsi qu’est née la famille des glitazars co-agonistes PPARα/γ. Le tesaglitazar conduit à la réduction des lésions athérosclérotiques dans des modèles murins de syndrome métabolique, suggérant un possible effet chez des patients à haut risque cardiovasculaire. Mais compte tenu des effets secondaires, les études portant sur un nombre de co-agonistes ont été suspendues. Le tesaglitazar conduisant à l’augmentation des taux plasmatiques de créatinine et diminuant la fonction rénale chez certains patients ou encore le ragaglitazar ayant des effets carcinogéniques chez les rongeurs. Cependant, les études portant sur ce type de molécules ont apporté de nombreux résultats encourageant ouvrant ainsi la perspective d’un impact bénéfique de cette stratégie pour le patient. Il est de plus en plus suggéré que les activateurs de PPARδ augmentent le métabolisme du glucose faisant alors de ce récepteur une cible potentielle pour une thérapie anti-diabétique. Des co-agonistes PPARα/δ ont ainsi été élaborés mais les informations quant à leurs activités cliniques ne sont pas, à ce jour, disponibles.
Le concept pan-agonisme
Des agonistes multiples PPARα/γ/δ sont en cours d’investigation clinique (nétoglitazone, phase 2/3). Cette stratégie est née de l’étude du bézafibrate considéré comme l’archétype du pan-PPAR agoniste. La nétoglitazone diminue les acides gras libres, les triglycérides et la glycémie, tout en augmentant la sensibilité à l’insuline dans des études animales portant sur des rats diabétiques ou obèses, et diminue l’apoptose des cellules β suggérant un intérêt dans la prévention du diabète. Les effets pleiotropiques de pan-agonistes pourraient offrir de nombreux avantages. Les informations supplémentaires quant à leurs éventuels effets adverses sont attendues.
Le concept SPPARM
Pour améliorer le traitement du diabète de type 2 et résoudre les divers aspects du syndrome métabolique avec une seule médication et réduire les effets secondaires des molécules classiques, un nouveau type d’agoniste est en cours d’évaluation (métaglidasen, phase2/3). En effet, divers ligands peuvent, via un même récepteur nucléaire, induire des réponses biologiques différentes. Ce phénomène est à la base de la stratégie SPPARM (Selective PPAR Modulator) et soutient l’hypothèse que des agonistes à activité partielle ou ayant une affinité différentielle pour un PPAR avec une spécificité tissulaire/cellulaire permettrait de minimiser les effets indésirables tout en préservant l’efficacité thérapeutique d’un fibrate ou d’une TZD classique.
Conclusion
Même si quelques effets secondaires peu fréquents et d’intensité modérée ont parfois été constatés au cours d’études cliniques sur les fibrates (augmentation des concentrations plasmatiques d’homocystéine, élévation modérée et transitoire de la créatininémie surtout avec les agonistes puissants de PPARα et pouvant être due à une toxicité musculaire ou encore à une insuffisance rénale potentielle) et les glitazones (rétention hydrique, prise de poids, ou des œdèmes des membres inférieurs, fractures), les activateurs pharmacologiques des PPAR exercent des effets pléiotropiques favorables sur les plans inflammatoire, lipidique et glucidique. En ciblant les trois PPAR, une convergence d’effets est escomptée. De nouveaux agonistes des PPAR continuent d’être développés et étudiés. L’engouement pour les agonistes des PPAR n’est donc pas prêt de s’étioler. Mais en attendant de découvrir la molécule optimale, les recommandations du soignant en matière de comportement alimentaire et social restent toujours indispensables et indissociables de la thérapeutique médicamenteuse pour que le patient participe activement à son traitement.
Bibliographie