Vin et cardiopathies ischémiques

1. INTRODUCTION

Depuis longtemps les cliniciens évoquent la possibilité d’une relation négative entre consommation d’alcool et maladies cardiovasculaires ischémiques par athérosclérose. C’est surtout depuis la deuxième moitié du XXe siècle, que l’attention a été vraiment attirée sur cette possible relation et que des études épidémiologiques ont été effectuées.

La France paie un lourd tribu à l’alcoolisme (aigu et chronique). C’est dans notre pays que la consommation moyenne de vin par habitant est la plus élevée (près de 20 l/an), même si cette consommation a baissé de façon non négligeable au cours des dernières décennies.

Or la France est un des pays (à niveau de vie comparable) qui présente la plus faible incidence de maladies cardiovasculaires ischémiques par athérosclérose. Dès que les données épidémiologiques valables ont pu être obtenues, les observateurs de la Santé n’ont pas manqué de faire le rapprochement entre ces deux constatations et de suggérer que des études spécifiques soient consacrées à la relation maladie cardio-vasculaires ischémiques et alcool, plus précisément vin (puisque c’est la boisson alcoolisée préférée des français).

Les études aussi bien épidémiologiques qu’expérimentales se sont multipliées, au cours des trente dernières années, pour essayer de vérifier cette relation, d’identifier le rôle éventuel spécifique du vin (parmi les différentes boissons alcoolisées), et de proposer des mécanismes d’action.

Il faut insister sur le fait que ce travail ne concerne que la relation vin et cardiopathies ischémiques, et non les cardiomyopathies : en effet la toxicité directe de l’alcool sur la fibre myocardique est bien connue, de sorte que les intoxications importantes et prolongées entraînent une cardiomyopathie sévère et de l’insuffisance cardiaque, dont le mécanisme est très différent de celui qui conditionne les maladies coronaires ischémiques.

2. GÉNÉRALITÉS 

2.1 EPIDEMIOLOGIE DES CARDIOPATHIES ISCHEMIQUES
Les maladies cardiovasculaires constituent la principale cause de mort dans les pays développés et dans la plupart des pays en voie de développement. En outre, ces maladies représentent une source importante de handicaps et prennent une part de plus en plus grande dans les coûts de la Santé.

Parmi les maladies cardiovasculaires, une place prépondérante est occupée par les cardiopathies ischémiques, conséquences de l’athérothrombose des artères coronaires.

Epidémiologie des cardiopathies ischémiques :

  • Etudes d’observation :
  • Il y a de grandes différences dans l’incidence de la maladie coronaire selon les pays, comme l’indiquent les figures 1 et 2 (37, 68). Les pays du Nord de l’Europe, les Etats Unis d’Amérique, le Canada, sont les plus touchés, alors que les pays Méditerranéens, et le Japon, avec des niveaux de vie sensiblement identiques, ont une incidence beaucoup plus faible.

figure 1
Mortalité par cardiopathie ischémique dans les pays d’Europe pour 100.000 sujets de plus de 25 ans en 1976 (d’après [37]).

figure 2a
Taux d’évènements coronaires dans les différents sites de l’étude WHO-MONICA chez les hommes (d’après [68]).

figure 2b
Taux d’évènements coronaires dans les différents sites de l’étude WHO-MONICA les femmes (d’après [68]).

  • Les études dites « séculaires » ont apporté d’intéressantes données : ainsi, dans les pays développés, l’incidence des décès par cardiopathies ischémiques a augmenté jusqu’aux alentours des années 70, puis diminué de façon régulière. Ceci est particulièrement net dans les pays à incidence très forte (Finlande, USA). Ainsi, aux USA, la mortalité par maladie coronaire a diminué de 50% au cours des 25 dernières années (30). Au contraire, d’autres pays ont vu l’incidence de ces maladies rester stable, voire augmenter, comme dans les pays d’Asie du Sud-Est ; l’augmentation est particulièrement inquiétante dans les pays d’Europe centrale et de l’Est.
  • En France, les statistiques officielles ont toujours indiqué une mortalité par cardiopathies ischémiques plus faible que dans d’autres pays industrialisés (Tableau 1).

MCV

CI

MCV

France
Angleterre
Allemagne
USA
Japon

H

288
461
492
366
347

F

326
510
642
373
255

H

95
318
239
207
43

F

76
250
232
185
38

H

71
100
103
47
91

F

98
160
172
68
99

Tableau 1
Comparaison des taux de mortalité (pour 100 000 habitants) par maladies cardiovasculaires (MCV), cardiopathies ischémiques (CI), et maladies cérébro-vasculaires (MCV), dans six pays industrialmisés (d’après INSERM 1996).

  • Cependant ces données, basées sur les certificats de décès, ne prennent pas en compte les morts subites, ce qui conduit à une sous-évaluation des décès coronaires. Les données de l’étude WHO-MONICA (5), qui elles prennent en compte les morts subites dans les décès coronaires, fournissent dans les 3 centres français (Toulouse, Strasbourg et Lille) des taux de mortalité et de morbidité coronaire sensiblement identique à celles de régions limitrophes dans les pays voisins. Ainsi, durant la période 85/95, les taux d’évènements coronaires chez les hommes de 35 à 64 ans ont été de 274/100.000 en France, 261 en Suisse, 266 en Italie, 210 à Barcelone, mais 695 à Glasgow et 777 à Belfast.
  • L’étude MONICA montre de plus une baisse de 20,6 % de la mortalité coronaire, entre 85 et 91, et une stabilisation depuis. En fait, c’est la mortalité qui a baissé alors que l’incidence annuelle de nouveaux cas a plutôt augmenté (surtout à Toulouse). D’ailleurs, les maladies cardio-vasculaires représentent la première cause de mortalité dans tous les pays industrialisés, y compris en France. En 96, les cardiopathies ischémiques ont été, en France, la cause de 47.267 décès, et les accidents vasculaires cérébraux, de 43.455 décès (données INSERM).
  • Les maladies par athérosclérose sont surtout fréquentes après l’âge de 40 ans chez l’homme et de 65 ans chez la femme, et, du fait du vieillissement général de la population, on peut penser que la fréquence de ces maladies ne fera que croître.
  • Epidémiologie prospective : notion de facteurs de risque
  • Une étape supplémentaire dans l’épidémiologie des maladies cardiovasculaires ischémique a été faite avec l’identification des « facteurs de risque » de ces maladies. Grâce aux études prospectives qui se sont multipliées depuis les années 60, plusieurs associations épidémiologiques ont été établies, L’une des premières études prospectives, et la plus célèbre, l’étude de Framingham (29), a identifié les principaux marqueurs du risque de maladie coronaire : + hypercholestérolémie + hypertension artérielle + consommation de tabac + diabète sucré.
  • A côté de ces quatre paramètres, considérés comme les principaux facteurs de risque, d’autres marqueurs ont été isolés : âge, sexe, antécédents familiaux de maladie ischémique prématurée, antécédents personnels de ces maladies, obésité androïde.
  • C’est encore l’étude de Framingham qui a montré que le taux de cholestérol sanguin total n’était pas un paramètre satisfaisant, car associant deux fractions dont les conséquences sont opposées : le LDL-cholestérol qui est associé positivement au risque et le HDL-cholestérol qui est associé négativement. Le facteur de risque principal est donc le LDL-cholestérol, fraction principale du cholestérol total sanguin. D’autres marqueurs biologiques lipidiques ou non, ont depuis été identifiés comme facteurs de risque : déficience en HDL-cholestérol, hypertriglycéridémie dans certaines conditions (chez le diabétique, chez la femme), lipoprotéine (a), homocystéine, certains paramètres de l’inflammation (fibrinogène, C.R.P) ou de l’hémostase (F.II, PAI.1).

Rôle causal de certains facteurs de risque

La mise en évidence d’une association épidémiologique entre une pathologie et un paramètre (nutritionnel, clinique ou biologique), ne suffit pas pour établir le rôle causal de ce paramètre.

Plusieurs critères ont été utilisés pour juger si un paramètre peut être considéré comme causal (27) :

étude prospective établissant une séquence dans le temps, le facteur précédent la maladie ;
association forte et consistante dans toutes les études ;
association indépendante et continue, l’incidence de la maladie augmentant avec le niveau du facteur de risque ;
études scientifiques démontrant que le facteur de risque joue un rôle dans la pathogénie de la maladie ;
démonstration qu’une intervention contre ce facteur de risque, dans des études cliniques contrôlées, peut réduire l’incidence de la maladie.
C’est toujours ce dernier critère, le plus difficile à obtenir car nécessitant de gros moyens, qui permet d’enlever la conviction. Il n’a été obtenu qu’avec un petit nombre de facteurs de risque connus de maladie cardiovasculaires ischémiques : hypercholestérolémie par augmentation du LDL-cholestérol, hypertension artérielle, tabagisme.

En ce qui concerne les facteurs nutritionnels, on dispose de peu d’études prospectives. Des résultats encourageants ont été obtenus avec les huiles de poisson, ou tout simplement la consommation accrue de poisson. Les essais réellement démonstratifs pour la réduction du risque de cardiopathie ischémique portent sur des modifications globales des habitudes alimentaires et du mode de vie (in 28)

  • Facteurs nutritionnels des maladies cardiovasculaires :
  • Certaines études prospectives se sont attachées à examiner les relations entre la nutrition et les maladies cardiovasculaires ischémiques. La plus démonstrative est l’étude des Sept Pays (32), qui a permis de démontrer une étroite corrélation positive entre la mortalité par cardiopathie ischémique et la consommation de graisses saturées (liée aussi directement au taux de cholestérol sanguin). Cette étude, et d’autres ensuite (2), ont permis l’établissement d’index de prédiction des cardiopathies ischémiques, en fonction des apports alimentaires en cholestérol, et en graisses saturées (CSI).
  • A côté du cholestérol et des graisses saturées, un acide gras monoinsaturé, l’acide oléique, et certains acides gras polyinsaturés de l’alimentation ont également montré, dans des études épidémiologiques, qu’ils pouvaient jouer un rôle dans la prévention des maladies cardiovasculaires ischémiques : acide linoléique (C18:2w6), acide a-linolénique (C18:3w3), et surtout acides gras en w3 des huiles de poisson (EPA, DHA).
  • D’autres constituants alimentaires paraissent, d’après plusieurs études épidémiologiques (avec cependant des discordances), intervenir dans le risque vasculaire. C’est le cas des apports en substances antioxydantes : vitamines A, C, E , polyphénols (in 26).
  • Enfin, toujours dans ce chapitre des facteurs nutritionnels susceptibles de modifier le risque de maladie cardiovasculaire ischémique, le vin et les autres boissons alcoolisées ont fait l’objet d’études de plus en plus nombreuses.

3. DONNÉES ÉPIDEMIOLOGIQUES SUR LA RELATION VIN ET CARDIOPATHIES ISCHÉMIQUES

3.1. LE PARADOXE FRANÇAIS
Le paradoxe Français : de quoi s’agit-il ?

Depuis une dizaine d’années, le terme de « French Paradox » a été largement utilisé et discuté (9, 46. Il s’agit de la contradiction entre le faible taux de cardiopathies ischémiques observé en France et une alimentation en moyenne relativement riche en graisses (notamment saturées) dans notre pays. Ceci est apparu nettement à la suite du travail de Artaud-Wild et al (2) qui a bien montré que la mortalité coronaire pouvait être expliquée par l’apport en graisses saturées et en cholestérol de l’alimentation dans 40 pays, mais pas en France (figure 3).

figure 3
d’après Artaud-Wild et al (2)

Y a t’il vraiment un paradoxe Français ?

Les données de WHO-MONICA doivent relativiser le « paradoxe français » : les pays limitrophes, à niveau de vie égal au notre, ont des taux d’événements coronariens égaux ou inférieurs : 274/100.000 en France (moyenne des 3 registres), 266 en Italie (2 registres), 261 en Suisse (2 registres), 210 en Catalogne (Figures 2a et 2b). Il serait plus exact de parler de « paradoxe méditerranéen ». D’ailleurs, la répartition géographique différente des 3 sites en France permet de mieux évaluer l’importance de l’environnement « méditerranéen » sur l’incidence de la maladie coronaire. Le site méridional a en effet une incidence nettement plus faible que les deux autres situés dans le Nord et dans le Nord-Est. De plus, chacun des 3 sites Français présente des taux de la maladie comparables à ceux des sites voisins dans les pays limitrophes, ayant des habitudes alimentaires assez proches (Lille et Gand, Strasbourg et Forêt Noire, Toulouse et Barcelone).

Le paradoxe Français est-il dû au vin ?

  • Les effets combinés de plusieurs aliments trouvés en abondance dans le régime tels que fruits, légumes vert, aliments riches en glucides lents (légumineuses, céréales et dérivés), graisses monoinsaturées, associés aux effets de la réduction des viandes et des glucides simples sont certainement responsables en grande partie des taux bas des maladies ischémiques dans les pays du pourtour méditerranéen. La consommation d’alcool, et plus spécifiquement de vin, qui est un élément de l’alimentation méditerranéenne, doit aussi jouer un rôle.
  • Renaud et De Lorgeril (46) ont comparé les schémas alimentaires et la mortalité coronaire dans 17 pays du projet MONICA, et ont remarqué que la forte corrélation (r = 0,73) entre consommation de graisses laitières et mortalité coronaire, était renforcée (r = 0,87) après prise en compte de la consommation de vin : les 4 pays avec les taux les plus bas de mortalité coronaire étaient ceux dont la population consommait le régime méditerranéen. Cependant, plusieurs autres hypothèses ont été suggérées pour expliquer cette observation (in 51) : une plus faible consommation de lactose dans les pays avec taux bas de maladie coronaire ; effet anticoagulant de l’ail très consommé dans ces pays ; différences dans la teneur en acides gras trans du régime (conséquence de l’hydrogénation partielle des acides gras non saturés lors de la fabrication des margarines), cette consommation de trans étant très faible dans les pays du sud de l’Europe comparativement à ceux du Nord. D’autres explications peuvent être avancées : niveaux de développement socio-économique différent, modes de vie plus ou moins stressés, consommation du vin pendant ou en dehors des repas.

L’explication du paradoxe Français n’est donc pas évidente. Nous devons reprendre le problème sur un plan plus général et analyser la relation alcool et cardiopathies ischémiques à la lumière de plusieurs grandes études effectuées récemment. Puis nous essaierons de distinguer, d’après les études, si on peut accorder au vin une supériorité par rapport aux autres boissons. Nous essaierons également de savoir si la dose quotidienne d’alcool (ou de vin) intervient dans la prévention.

3.2. CONSOMMATION D’ALCOOL ET CARDIOPATHIES ISCHEMIQUES
Le rôle du vin dans les cardiopathies ischémiques a été évalué dans plusieurs types d’études épidémiologiques :

Les études cas-témoins dans lesquelles les sujets ayant une maladie coronaire sont sélectionnés rétrospectivement, et leur consommation d’alcool comparée à un groupe de sujets appariés sans maladie coronaire. Les études cas-témoins peuvent produire des biais : en particulier ceux dus au défaut de comparabilité avec les témoins, ou aux difficultés à préciser la consommation passée d’alcool.
Les études dites écologiques ou d’observation de populations ou de pays, comparant les données de morbidité ou de mortalité et les données de consommation.
Les études prospectives de cohorte, où la consommation alcoolique est déterminée au départ chez chaque sujet d’une cohorte bien définie qui est suivie ensuite régulièrement. Plusieurs études de ce type ont été réalisées.
En fait, les études qui seraient les plus démonstratives n’ont jamais été réalisées avec le vin : il s’agit des études de prévention, évidemment bien difficiles à réaliser.

3.2.1. Etudes cas-témoins
La première d’entre elle (33) a rapporté une réduction de 30% des hospitalisations pour infarctus du myocarde chez des hommes et des femmes consommant 3 à 5 verres par jour (comparativement aux sujets ne buvant pas). Depuis, d’autres études du même type ont retrouvé une association inverse entre la consommation totale d’alcool et la maladie coronaire (25, 31). Il faut bien souligner que les études cas-témoins, si elles permettent d’approcher les relations entre un paramètre de consommation alimentaire et certaines pathologies, peuvent cependant produire des biais : en particulier ici, ceux dus au défaut de comparabilité des témoins, ou aux difficultés à préciser la consommation passée d’alcool.

Plus précise est l’étude CORALI (14), évaluant les données de la coronarographie, et montrant une relation inverse significative entre la consommation d’alcool et les lésions coronaires dans une population d’hommes.

3.2.2. Etudes écologiques
On dispose d’une douzaine d’études de ce type (résumées in 42, 53).

St Leger et al (54) ont évalué la relation entre consommation de boissons alcoolisées et l’incidence des maladies coronaires dans 18 pays développés, chez les hommes et les femmes âgées de 55 à 64 ans. Il y avait une forte relation négative entre vin et mortalité coronaire, une relation négative moins forte avec les spiritueux, et une relation positive entre bière et mortalité coronaire. Notons par ailleurs que les auteurs ont trouvé une relation positive entre mortalité coronaire et consommation de graisses saturées et négative avec consommation de graisses mono et polyinsaturées. Cependant, l’analyse en régression multiple a montré que seul le vin était significativement relié à la mortalité coronaire.

Laporte et al (in 52) dans une étude sur les hommes de 55 à 64 ans dans 20 pays, ont obtenu des résultats très proches de ceux de l’étude précédente.

Werth (in 52), étudiant chaque année entre 1969 et 1978, la consommation de vin par état aux USA chez hommes et femmes, a trouvé une relation négative très significative, avec la mortalité coronaire.

Des résultats comparables ont été constatés dans 5 autres études effectuées aux USA, ou dans divers pays développés (in 52).

Renaud et al (46) ont étudié la relation graisses alimentaires, vin et mortalité coronaire dans les deux sexes dans 17 contrées développées. Une relation positive a été trouvée entre graisses alimentaires et maladie coronaire (r = 0,73, p <0,001). Cependant, la France et à un moindre degré la Suisse, étaient éloignés de la droite de régression, avec des taux plus bas de maladie coronaire qu’attendus. L’analyse multivariée ajustée sur la consommation de vin déplaçait la France et le Suisse plus près de la droite de régression, et la corrélation augmentait (r = 0,87, p<0,0001).

Criqui et al (9) ont étudié 21 pays développés avec un produit intérieur brut supérieur à 9.500 USD par habitant. Des sujets de 35 à 74 ans des deux sexes étaient évalués à quatre périodes : 1965, 1970, 1980 et 1988. Les variables indépendantes de consommation étaient : vin, bière, spiritueux, graisses animales, légumes, fruits. Les cardiopathies ischémiques et la mortalité toutes causes étaient évaluées. Le tableau ci-dessous donne les résultats de l’analyse multivariée de la mortalité coronaire : le vin était la boisson alcoolisée la plus fortement corrélée (négativement) avec la maladie coronaire. Les graisses animales présentaient une tendance à la corrélation positive, alors que les fruits étaient corrélés négativement.

Dans l’ensemble de ces études, la relation négative entre consommation de vin et coronaropathie apparaît nettement, alors que cette relation n’apparaît plus ou faiblement pour les autres boissons alcoolisées.

Cependant, les études écologiques ont un certain nombre de limitations importantes : certaines caractéristiques associées à la consommation de vin (ou d’alcool) non prises en compte pourraient peut être expliquer la relation observée. D’autre part, ce qui peut paraître comme une consommation moyenne faible ou modérée d’alcool (par jour et par personne), peut masquer une consommation élevée d’un petit groupe au sein de cette population. Enfin, dans certains pays (USA), il apparaît que les buveurs de vin ont un statut socio-économique plus élevé, un style de vie plus sain, un meilleur accès aux soins médicaux ; ceci peut constituer un biais dans la relation consommation d’alcool et maladie des coronaires.

3.2.3. Etudes prospectives de cohorte
De nombreuses études ont examiné la relation entre consommation de boissons alcoolisées et morbi-mortalité. Pratiquement toutes les études prospectives ont montré que la relation entre consommation d’alcool et mortalité toutes causes était une courbe en U (3, 21, 34, 40, 57). Les figures 4 et 5 illustrent ces données.

figure 5
Relation entre consommation d’alcool et mortalité toutes causes

En ce qui concerne la pathologie coronaire elle-même, plusieurs études ont retrouvé aussi une courbe en U, cependant, la plupart indiquent une relation négative continue entre alcool et mortalité ou morbidité coronaire. Nous distinguerons successivement les études chez les hommes, chez les femmes, chez les sujets âgés, enfin le problème de l’association tabac/alcool.

3.2.3.1. Populations masculines

Dans la grosse étude réalisée par l’American Cancer Society et publiée en 1990 (3), 276.802 hommes ont été suivis pendant 12 ans. Les sujets consommant 1 à 5 verres de boisson alcoolisée par jour avaient un risque de mort par maladie coronaire significativement plus bas que les non-buveurs.

Dans l’étude de Framingham (18), après 24 ans de suivi chez 2106 hommes de 30 à 59 ans, et après ajustement pour les différents facteurs de risque, le risque relatif de mortalité par maladie coronaire était, pour le vin, de 0.25 (p<0,07), pour la bière de 0.49 (p<0,15), et pour les spiritueux de 0,66 (p<0.21) ; résultats donc non significatifs pour bière et spiritueux, et limites pour le vin.

L’association entre alcool et risque d’évènements coronaires peut dans certaines études, être différente selon qu’on considère les infarctus du myocarde ou la mort subite. Plusieurs études scandinaves ont évalué ce point : ainsi, dans l’étude finlandaise de Suhonen (62) sur 4532 hommes de 40 à 64 ans suivis pendant 5 ans, la survenue d’infarctus du myocarde était plus élevée chez les non-buveurs que chez les consommateurs de plus de 200 g d’alcool par mois. En revanche, l’incidence des morts subites était plus faible chez les non-buveurs.

Dans l’étude Multiple Risk Factor Intervention Trial (66), une relation inverse entre le nombre de verres d’alcool par semaine et les morts de maladie coronaire a été observée, en sachant que les grands buveurs étaient exclus de l’analyse.

Rares sont les études qui ne montrent pas la relation négative observée entre consommation d’alcool et maladie coronaire. Ainsi Camacho et al (cité in 7) ne trouvent aucune relation entre alcool et mortalité coronaire dans un suivi de 6.928 sujets.

Dans la plus importante étude prospective, effectuée aussi sous l’égide de l’American Cancer Society et publiée en 1997 (67) 490.000 hommes etfemmes ont été suivis pendant 9 ans. 46.000 sont morts, et les auteurs ont relié les différentes causes de mort avec la consommation habituelle de boissons alcoolisées.

Les tableaux 2 et 3 indiquent les résultats de cette étude, chez les 226.871 hommes, en terme de risque relatif de maladie coronaire, en fonction du nombre de verres consommés (1 verre = 12 cl d’alcool en moyenne), et selon qu’il existait ou non une cardiopathie ischémique antérieure.

Consommation

Nulle

< 1 verre/j

1 verre/j

2-3 verres/j

4 et + verres/j

Taux de mortalité

210

182

162

152

176

Risque Relatif

1.0

0.9

0.8

0.7

0.8

Intervalle de confiance 95%

0.8-1.0

0.7-0.9

0.6-0.8

0.7-1.0

Tableau 2 Hommes n’ayant pas de maladie coronaire antérieure.

Consommation

Nulle

< 1 verre/j

1 verre/j

2-3 verres/j

4 et + verres/j

Taux de mortalité

787

575

549

521

465

Risque Relatif

1.0

0.7

0.7

0.7

0.6

Intervalle de confiance 95%

0.7-0.8

0.6-0.8

0.6-0.7

0.5-0.6

Tableau 3 Hommes ayant une maladie coronaire antérieure.

Les auteurs ont d’autre part montré que la prévention due à l’alcool était meilleure chez les sujets de 60 à 79 ans que de 30 à 59 ans. Elle était aussi meilleure chez les sujets à haut risque cardio-vasculaire (antécédents de maladie coronaire notamment), que chez les sujets à faible risque cardio-vasculaire. Cependant, la consommation d’alcool n’améliorait pratiquement pas le risque lié au tabac.

Au total, les auteurs concluaient que tout en tenant compte des conséquences catastrophiques de l’abus d’alcool, il était habituel d’observer un effet protecteur à doses faibles ou modérées sur les maladies coronaires ischémiques.

Une étude publiée en 1991 par Rimm et al (50), effectuée dans une population de professionnels de Santé (51.529 hommes de 40 à 75 ans suivis pendant 10 ans), a montré que la réduction du risque relatif de maladie coronaire lié à la consommation d’alcool augmentait avec la quantité d’alcool consommé, jusqu’à des quantité élevées (<50 g/j) (tableaux 4 et 5).

Quantité d’alcool consommée (g/j)

0

1-5

5.1-10

10.1-15

15.1-30

30.1-50

>50

Risque Relatif

1,0

0.99

0.79

0.68

0.73

0.57

0.41

Intervalle de confiance 95%

0.74-1.33

0.55-1.14

0.45-1.01

0.51-1.05

0.35-0.79

0.20-0.84

Tableau 4 Risque Relatif par rapport aux non-buveurs ou par rapport aux faibles consommateurs (<5 g/j), selon la quantité d’alcool consommée.

Quantité d’alcool consommée (g/j)

0

1-5

5.1-10

10.1-15

15.1-30

30.1-50

Risque Relatif

1.0

0.80

0.68

0.74

0.58

0.40

Intervalle de confiance 95%

0.56-1.16

0.46-1.02

0.2-1.06

0.37-0.90

0.19-0.83

Tableau 5 Risque Relatif par rapport aux faibles consommateurs (<5 g/j), selon la quantité d’alcool consommée.

Dans cette étude, il n’y avait pas de différence sensible dans le risque relatif suivant le type de boisson alcoolisée (vin, bière et spiritueux).

3.2.3.2. Populations féminines

Chez la femme, l’étude dite Nurses’ Health Study (60, 61), est la plus importante étude de cohorte, réalisée chez 87.526 infirmières de 34 à 59 ans. Leur consommation d’alcool (bière, vin et liqueur) a été enregistrée par questionnaire en 1980, et tous les évènements cardiovasculaires notés jusqu’en 1984. Comparées aux femmes ne buvant pas d’alcool, et après ajustement sur les facteurs de risque des maladies coronaires, on observait une nette réduction du risque chez les consommatrices de boissons alcoolisées (Tableau 6).

Consommation

5 à 14 g/j

15 à 24 g/j

25 et + g/j

Risque Relatif

0.6

0.6

0.4

Intervalle de confiance 95%

0.4-0.9

0.3-1.1

0.2-0.8

Tableau 6 Risque Relatif de maladie coronaire chez les femmes en fonction de leur consommation d’alcool.

A noter que la consommation d’alcool était également associée à une diminution du risque d’accident ischémique cérébral. En revanche, la prise d’alcool était associée à une augmentation des accidents cérébraux hémorragiques.

Dans le cadre de l’étude de Framingham (18), comparativement aux femmes buvant moins de 10 g/j d’alcool, celles consommant 10 à 30 g/j avaient un RR de 0.6 (IC = 0.3 à 1.1) pour toutes les formes cliniques de maladie coronaire ; les femmes consommant plus de 30 g/l avaient un RR de 0.6 (IC = 0.4 à 1.3) ; ces résultats étaient donc non significatifs, mais ici il n’y avait pas d’ajustement sur les autres facteurs de risque. Une analyse ultérieure des données de Framingham ajustées pour les facteurs confondants, a montré une association inverse significative entre la prise d’alcool et les manifestations de la maladie coronaire.

Dans l’étude de Busselton (10), les femmes qui buvaient de l’alcool (quelle que soit la quantité), avaient une mortalité coronaire plus faible que les non-buveuses.

Dans l’étude de l’American Cancer Society (67), le risque relatif de maladie coronaire était, comme pour les hommes, nettement réduit chez les 230.552 femmes étudiées (tableaux 7 et 8)

Consommation

Nulle

< 1verre/j

1 verre/j

2-3 verres/j

4 et + verres/j

Taux de décès

78.5

62.7

59.7

67.0

68.0

Risque Relatif

1.0

0.8

0.8

0.9

0.9

Intervalle de confiance 95%

0.7-1.0

0.6-1.0

0.7-1.1

0.6-1.2

Tableau 7 Femme n’ayant pas de maladie coronaire antérieure.

Consommation

Nulle

< 1verre/j

1 verre/j

2-3 verres/j

4 et + verres/j

Taux de décès

276.2

200.5

156.3

170.7

159.6

Risque Relatif

1.0

0.7

0.6

0.6

0.6

Intervalle de confiance 95%

0.6-0.8

0.5-0.7

0.5-0.7

0.5-0.7

Tableau 8  Femmes ayant une maladie coronaire antérieure.

Au total, toutes les études prospectives faites chez la femme, indiquent un effet protecteur de la consommation modérée d’alcool sur le risque de maladie coronaire. Il est intéressant de noter que de telles différences significatives s’observent alors que le risque de maladie coronaire est très faible chez la femme aux âges considérés dans ces études. Chez des femmes diabétiques, donc à plus haut risque, la même relation a été notée (59).

3.2.3.3. Populations âgées

Plusieurs études portent sur la relation entre alcool et mortalité chez des sujets âgés (10, 12, 55). Elles confirment la courbe en U observée dans les études de sujets plus jeunes.

3.2.4. Relations alcool/tabac

Il est intéressant d’évaluer l’effet de l’alcool sur les maladies coronaires selon que les sujets sont ou non-fumeurs : les résultats sont en effet très différents dans ces deux groupes de sujets. Ainsi, dans l’étude de Framingham (18), la diminution de la mortalité coronaire en fonction de la quantité d’alcool consommée, est plus importante chez les non-fumeurs que chez les grands fumeurs. Dans l’étude de Goteborg (in 7), après un suivi de 11,8 ans, aucune relation n’a été trouvée entre consommation d’alcool et infarctus du myocarde chez les fumeurs. D’ailleurs, le risque de mort coronaire était le plus élevé chez les fumeurs avec antécédents d’alcoolisme. Le problème des anciens buveurs est d’ailleurs difficile à analyser au plan épidémiologique : certains sont des grands buveurs repentis, les autres étaient de petits consommateurs ; la relation avec le risque cardiovasculaire est sûrement très différente dans les deux cas.

3.3. COMPARAISON ENTRE VIN ET AUTRES BOISSONS ALCOOLISEES

La relation entre alcool et cardiopathies ischémique est-elle différente pour les différents types de boissons alcoolisées ? De nombreuses études ont essayé de résoudre ce point particulier qui est important parce que si tous les types de boissons alcoolisées ont le même effet, il est clair que cet effet est dû uniquement à l’alcool. La présence dans le vin et (également dans la bière) de substances non alcooliques (comme les antioxydants), pourrait être responsable d’un effet supérieur du vin dans la prévention. Quelques études récentes ont été consacrées spécifiquement à la comparaison vin, bière et spiritueux.

Les résultats de l’étude de Copenhague (22,23) sont très démonstratifs. Il s’agit d’une étude prospective sur 6051 hommes et 7234 femmes suivis pendant 12 ans, avec évaluation initiale de la consommation de vin, bière et spiritueux. Chez les consommateurs de vin, le risque relatif d’accident ischémiques cardiaques et cérébraux, et de mortalité toutes causes, diminue progressivement avec la quantité consommée jusqu’à la dose de 3 à 5 verres par jour (Figure 6).

figure 6
Résultats de l’étude de Copenhague (23)

Chez les buveurs de bière, il n’y a pas de modification du risque. Enfin, chez les buveurs de spiritueux, il y a une augmentation du risque relatif surtout nette pour la tranche la plus élevée de consommation (3-5 verres/jour). Ceci est observé dans les deux sexes.

L’étude prospective réalisée dans la région de Nancy pour évaluer les relations entre consommation de vin ou de bière et mortalité chez des hommes d’âge moyen, a montré que seuls les buveurs modérés de vin (entre 1 et 54 g/jour d’alcool) avaient une réduction de la mortalité toute causes, alors que les buveurs modérés de vin et de bière avaient une réduction de la mortalité cardiovasculaire (47).

Criqui a montré que les consommations de vin et de fruits étaient les seuls paramètres alimentaires corrélés avec la réduction des maladies coronaires (9).

Dans une étude de cohorte effectuée en Californie (35), la relation entre maladie des coronaires et consommation de boissons alcoolisées a été menée en séparant les divers types de boissons, et pour les buveurs de vin, en distinguant vin rouge et vin blanc. Là encore, la quantité d’alcool consommée était inversement corrélée au risque dans les deux sexes. Dans cette étude, un léger bénéfice supplémentaire était obtenu avec la consommation de bière et de vin (surtout avec l’association vin blanc et vin rouge).

D’autres études ne confirment pas ces résultats : Ainsi, l’étude de Hennekens et al (25) ne montre pas de différence de la mortalité coronaire entre bière, vin et liqueur.

Dans une étude cas-témoins (21) effectuée sur 340 infarctus du myocarde des deux sexes, âgés de moins de 76 ans et vivant dans la région de Boston, comparés à un nombre égal de témoins appariés, la réduction du risque d’infarctus, quoique plus forte avec le vin, n’était pas significativement différente entre les différentes boissons alcoolisées.

Si dans certaines études comparatives, il n’apparaît pas de différence nette dans la réduction du risque selon la boisson alcoolisée consommée, on ne peut cependant pas en tirer de conclusions formelles. En effet, beaucoup de sujets consomment plusieurs types de boissons alcoolisées et la définition de buveur spécifique d’une seule boisson peut varier d’une étude à l’autre (52). D’autre part, la façon de consommer ces boissons (pendant ou en dehors des repas) varie beaucoup d’un pays à l’autre et ceci pourrait expliquer des divergences selon les études.

3.4. LA QUANTITE DE VIN ABSORBEE JOUE-T’ELLE UN ROLE

Toutes les études prospectives qui ont analysé l’incidence des cardiopathies ischémiques en relation avec la quantité d’alcool consommée (quelle que soit le type de boisson), indiquent que l’effet favorable observé apparaît dès les quantités les plus faibles consommées (quelques verres par semaine), par rapport aux sujets ne consommant pas d’alcool (53). L’augmentation de la dose quotidienne entraîne un réduction du risque, la prévention paraissant la plus forte pour des apports quotidiens moyens de 2 à 4 verres par jour (25 à 50 cl de vin) (8,23,53,67). En fait, la plupart des études ont évalué l’effet de doses faibles ou moyennes, et n’ont pas pris en compte les doses élevées (plus de 40 g/j d’alcool). Dans quelques études, on remarque qu’au delà, l’effet préventif s’atténue et on observe même un risque augmenté de cardiopathies ischémiques pour des apports quotidiens moyens supérieurs à 8 à 10 verres par jour soit environ 1 litre de vin (18). Notons que pour des doses fortes, le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique augmente, et bien sûr le risque d’accidents hémorragiques (60).Il est bien connu que l’alcool modifie, dans un sens défavorable, certains facteurs de risque des cardiopathies ischémiques, notamment augmentation de la pression artérielle, et augmentation des triglycérides (53).

En ce qui concerne la mortalité globale, la relation avec l’alcool consommé décrit aussi une courbe en J, mais le risque commence à augmenter ici pour des apports quotidiens moyens moins élevés.

CONCLUSION SUR LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES

Le vin prévient-il les maladies cardiovasculaires ischémiques, une des causes principales de morbidité et de mortalité dans les pays développés ?

Beaucoup d’études épidémiologiques sont en faveur de cette hypothèse. La consommation d’alcool en elle-même paraît constituer un facteur de protection des atteintes athérosclérose, mais le vin semble exercer un facteur préventif supérieur aux autres boissons alcoolisées.

En fait, l’essentiel des arguments épidémiologiques repose sur des études de cohortes ou des études rétrospectives.

Pour emporter la conviction, il faudrait disposer d’études prospectives de prévention, comme celles qui ont été réalisées avec les médicaments hypolipidémiants notamment 4S, Woscops, etc… Espérons que ce type d’étude, forcément difficile à réaliser, soit un jour mis en place (72).

4. EXPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES

Il faut distinguer les effets propres de l’alcool (qu’on retrouve sensiblement identiques quelle que soit le type de boisson alcoolisée, et les effets de constituants spécifiques du vin, comme les antioxydants, expliquant la réduction plus importante du risque notée dans beaucoup d’études avec le vin, comparativement aux autres aux autres boissons.

4.1. EFFETS DE L’ALCOOL

4.1.1 Métabolisme des HDL :

Le plus ancien mécanisme reconnu et sûrement le plus important pour expliquer le rôle de l’alcool dans la prévention des cardiopathies ischémiques est l’augmentation des taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) (20,55,56) et concerne les différentes fractions : HDL2 et HDL3 (4), ainsi que les constituants protéiques des HDL, Apo A1 et Apo A2 (4). Cet effet pourrait être lié à une diminution de l’activité de la protéine de transfert du cholestérol ester, la CETP (7). Compte tenu de l’importance des HDL dans le transport reverse du cholestérol, et donc dans la prévention de l’athérosclérose, on s’explique mieux la relation vin/cardiopathie ischémique. D’ailleurs, dans toutes les études prospectives qui ont évalué les taux d’HDL ou ses fractions, celui est corrélé négativement avec le risque de cardiopathies ischémiques (in 53).

Pour expliquer le rôle favorable de la consommation modérée de boissons alcoolisées, certains ont suggéré qu’il était dû à l’augmentation de la paraoxonase, enzyme liée aux HDL, qui protège contre l’oxydation des LDL (69). Cette augmentation de la paraoxonase n’est pas différente selon le type de boisson (vin, bière ou spiritueux).

A côté de l’effet favorable sur les HDL, il faut remarquer que l’alcool peut avoir un effet délétère sur d’autres lipoprotéines plasmatiques : ainsi, une augmentation des lipoprotéines riches en triglycérides est une conséquence habituelle de l’alcoolisme chronique. D’autre part, certains sujets font, probablement du fait d’une prédisposition génétique, de fortes hypertriglycéridémies de type V à la suite de consommation élevée de boissons alcoolisées.

4.1.2 Plaquettes sanguines :

La protection des maladies cardiovasculaires ischémiques par l’alcool semble, pour une grande part, la conséquence d’une réduction des phénomènes de thrombose. Ainsi, les études épidémiologiques ont montré que la prévention porte surtout sur les infarctus du myocarde (plutôt que sur les mort subites). Ceci est la conséquence d’un effet direct sur l’agrégation plaquettaire, qui est diminuée par des doses faibles ou modérées d’alcool (45, 46, 56). Cependant, après ingestion importante d’alcool, un effet rebond sur la réponse plaquettaire peut être observé, ce qui explique en partie l’augmentation des morts subites et des accidents vasculaires cérébraux de type hémorragique. D’ailleurs, les études épidémiologiques de cohorte qui ont évalué les accidents vasculaires cérébraux, et relevé séparément les accidents ischémiques et hémorragiques, ont bien observé que ces derniers augmentaient en relation avec la quantité d’alcool consommée (60).

4.1.3 Fibrinogène :

L’augmentation du fibrinogène sanguin est généralement considérée comme un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire ischémique. Dans une étude épidémiologique prospective récente (41), la concentration de fibrinogène était fortement associée à la consommation d’alcool, selon une courbe en U, avec des plus hautes concentrations pour les non-buveurs et ceux qui boivent plus de 60 g/j d’alcool. En fait, cette association était valable pour le vin et les spiritueux, mais non pour la bière et le cidre. Puisque le fibrinogène est un facteur de risque, sa diminution pourrait être une des explications de la réduction des cardiopathies ischémiques chez les buveurs modérés.

4.1.4 Thrombolyse :

Un effet favorable de l’alcool sur l’activateur du plasminogène a été constaté (48). Cependant une étude plus ancienne avait montré un résultat inverse sur le PAI1 (36).

4.1.5 Facteur tissulaire :

Une réduction de cette protéine, qui joue probablement un rôle important dans l’athérogenèse, a été rapportée après chez les buveurs réguliers (in 51).

4.1.6 Homocystéinémie :

Certains ont mis en évidence un diminution, chez les consommateurs très faibles ou modérés d’alcool, de la concentration plasmatique d’homocystéine, acide aminé dont l’augmentation est considérée comme un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires ischémiques (70). En fait ceci est discuté, plusieurs travaux montrant l’augmentation de l’homocystéine quelle que soit la quantité d’alcool consommée.

4.2. EFFETS DES ANTIOXYDANTS

4.2.1 Oxydation des LDL :

Depuis qu’a été mis en évidence le rôle important joué par l’oxydation des LDL dans la pathogénie de l’athérosclérose (73), il était logique d’envisager que des substances antioxydantes naturelles, fournies par l’alimentation, soient capables de prévenir les maladies cardiovasculaires ischémiques.

Il a été bien démontré que les antioxydants (vitamine E, caroténoïdes, polyphénols, vitamine C…) ralentissent l’oxydation des LDL in vitro et ex vivo, lorsqu’elles ont été absorbées à des doses importantes par l’homme ou par des animaux de laboratoire. Cet effet a été largement démontré pour la vitamine E (in 64). La principale conséquence est une diminution de la fixation des LDL par les récepteurs scavengers des macrophages. Chez l’homme, la consommation de doses pharmacologiques de vitamine E augmente la concentration de vitamine E dans les LDL et augmente leur résistance à l’oxydation induite ex vivo par le Cu2+. De résultats identiques ont été obtenus après absorption de vitamine C. Les flavonoïdes et les polyphénols provenant de différentes sources (vin, extraits de raisin, thés, huile d’olive, divers fruits et légumes, etc…) sont de puissants inhibiteurs de l’oxydation des LDL induite par le Cu2+ (11,16).

Cet effet sur l’oxydation des LDL (associé à des effets anti-inflammatoires) est probablement responsable de la réduction du risque coronarien dans les populations qui consomment de quantités élevées d’antioxydants naturels (régime méditerranéen). Cependant, les quelques études de prévention qui ont été réalisées avec des vitamines antioxydantes n’ont pas été concluantes. Aucun des quatre grands essais de prévention primaire n’a montré d’effet avec des doses élevées de vitamine E ou de béta-carotène. En prévention secondaire, des résultats encourageants ont été obtenus avec la vitamine E dans un essai, résultats non confirmés dans deux autres essais (65).

Puisque le vin paraissait procurer une prévention supérieure à celle obtenue par les autres boisons alcoolisées, de nombreux auteurs ont cherché à démontrer que ceci était la conséquence de la teneur élevée du vin en substances antioxydantes (38, 49). Effectivement le vin contient de nombreuses substances soit de type flavonoïde (quercetine, catéchine) soit non flavonoïde (resvératrol), ayant des propriétés antioxydantes sur le modèle LDL oxydées in vitro. Fuhrman et al (19) ont montré les premiers que les sujets consommant du vin rouge avaient des lipoprotéines LDL plus résistantes à l’oxydation. Bien que confirmée par plusieurs auteurs (16, 38, 40, 44, 63), cette observation n’a par été retrouvée par de Rijke et al (13). En fait, ces différences pourraient s’expliquer par le fait que la localisation des composés phénoliques antioxydants n’est pas seulement sur les lipoprotéines, mais de façon plus importante (et variable selon les sujets) au niveau de diverses protéines plasmatiques (6, 44). La mesure de l’oxydabilité des LDL traitées par Cu2+ ne reflèterait donc pas les capacités antioxydantes réelles du plasma. Pour van Golde et al (71), le vin rouge prévient l’oxydation des LDL in vitro, mais in vivo, cet effet pourrait être contrebalancé par l’action pro-oxydante de l’alcool.

Des données expérimentales importantes sur la prévention de l’athérome par le vin ont été obtenues dans un modèle maintenant classique d’athérosclérose, les souris déficientes en apo E, qui ont une diminution des lésions artérielles lorsqu’elles reçoivent un traitement de quercétine ou de catéchine, ou de vin rouge…(24).

4.2.2 Agrégation plaquettaire :

Outre l’effet de l’alcool, une action anti-agrégante plaquettaire spécifique des polyphénols du vin a été mise en évidence.

4.2.3 Fonction endothéliale :

La dysfonction endothéliale est un mécanisme évoqué pour le déclenchement des lésions d’athérosclérose. Quelques auteurs ont suggéré que les radicaux oxygène libre sont susceptibles d’inactiver l’oxyde nitrique et donc favoriser la dysfonction endothéliale et que l’administration d’antioxydants pouvait améliorer la fonction endothéliale (15). Il a été montré, par le test d’hyperémie provoquée, que l’ingestion de vin rouge « désalcoolisé » entraînait in vivo une meilleure réponse qu’après vin rouge normal (1).

AU PLAN PRATIQUE : FAUT-IL RECOMMANDER LA CONSOMMATION DE VIN ?

Compte tenu de l’association, qui paraît bien réelle, entre le vin et la réduction du risque de maladies cardiovasculaires ischémiques (surtout coronaires), sommes-nous en droit en tant que médecins, de recommander sa consommation ? Plusieurs facteurs doivent être considérés.

Il faut d’abord remarquer que la distribution de la consommation de boissons alcoolisées est très proche dans toutes les populations (58) : la moyenne de consommation excède toujours la médiane : ainsi, 10 à 15 % d’une population donnée boit plus que le double de la consommation moyenne, et ce seul groupe consomme plus de la moitié de toute la consommation d’alcool. Les chiffres de consommation totale d’un groupe ou d’un pays, rapportée au nombre de sujets, donne donc un reflet très imprécis ; on sait d’ailleurs qu’il existe une forte corrélation (r = 0.97) entre la consommation moyenne d’une population et la proportion de grands buveurs de cette population.

Les implications de ces données sont évidentes : l’abus d’alcool dans une population est directement fonction de la consommation moyenne (43).

Il est clair que toute recommandation large risque d’être sanctionnée par des conséquences graves dans le domaine de la santé publique, l’amélioration du risque cardiovasculaire ischémique étant largement contrebalancée par un accroissement du risque de cirrhoses, de certains états démentiels, de certains cancers et de morts violentes.

Restent les situations isolées, par exemple au cours du dialogue singulier du médecin et de son patient, surtout lorsque celui-ci est à risque cardiovasculaire ; dans ces cas, la consommation individuelle de vin peut être discutée.

En fait, il faut d’emblée souligner qu’une telle recommandation ne pourrait s’appliquer qu’à des quantités de consommation faibles ou modérées, c’est à dire correspondant à moins de 30 g d’alcool par jour (soit environ deux verres de vin).

5. CONCLUSION

Les taux de morbidité et de mortalité par pathologie cardiovasculaire ischémique rapportés en France et dans les pays limitrophes du sud (Italie, Espagne, Suisse), paraissent plus faibles que ceux observés dans les autres pays occidentaux à niveau de vie comparable.

La question a été posée de savoir si cette particularité était ou non due à la consommation élevée de vin (surtout élevée en France). Une nombre maintenant important d’études sont en faveur de cette relation. Il serait cependant nécessaire, pour établir fermement la relation vin et cardiopathie ischémique, qu’un essai contrôlé de prévention soit réalisé, comme cela a été fait pour les régimes ou les médicaments hypolipidémiants.

Plusieurs mécanismes, liés soit à l’alcool lui-même, soit aux substances dissoutes du vin, peuvent fournir des explications à cette observation des épidémiologistes. Les composés antioxydants du vin, surtout des polyphénols (flavonoïdes, resveratrol), sont susceptibles de jouer un rôle protecteur des processus d’athérogenèse et de l’athérothrombose (prévention de l’oxydation des LDL). A cet égard, le vin pourrait être supérieur aux autres boissons alcoolisées dans la prévention cardiovasculaire.

Si cet effet favorable du vin peut être retenu dans la prévention du risque de cardiopathie ischémique, il ne faut pas oublier que la consommation excessive est un problème sérieux de santé publique Il convient donc d’être extrêmement prudent dans la diffusion de messages relatifs à la relation vin-cardiopathies ischémiques et ne réserver d’éventuelles recommandations prudentes qu’à quelques cas de sujets à risque vasculaire, et dans le cadre d’un encadrement psychologique adéquat.

BIBLIOGRAPHIE

  1. AGEWALL S, WRIGHT S, DOUGHTY RN, et al. Does a glass of red wine improve endothelial function ? Eur Heart J 2000 ;21 :74-8.
  2. ARTAUD-WILD SM, CONNOR SL, SEXTON G, CONNOR E. Differences in coronary mortality can be explained by differences in cholesterol and saturated fat intakes in 40 countries but not in France and Finland. Circulation 1993 ;88 :2771-9.
  3. BOFFETTA P, GARFINKEL L. Alcohol drinking and mortality among men enrolled in an American cancer Society prospective study. Epidemiology 1990 ;1 :342-8.
  4. CAMARGO CA, WILLIAMS PT, VRANIZAN KM, et al. The effect of moderate alcohol intake on serum apolipoprotein A-I and A-II : a controlled study. JAMA 1985 ;253 :2854-7.
  5. CAMBOU JP, ARVEILER D, AMOUYEL Ph, et al . La maladie coronaire en France : données des registres MONICA (1985-1991). Rev Epidém et Santé Publ. 1996 ;44 :S46-S52.
  6. CARBONNEAU MA, LEGER CL, MONNIER L, et al. Supplementation with wine phenolic compounds increases the antioxidation capacity of plasma and vitamin E of low density lipoproteins without changing the Cu2+-oxidizibility : possible explanation by phenolic location. Eur J Clin Nutr 1997 ;42 :682-90.
  7. CATAPANO AL. Alcohol and atherosclerosis. In AM Gotto, C Lenfant, AL Catapano, R Paoletti, eds Multiple risk factors in cardiovascular disease. Kluwer Academic Publishers 1995 : p427-36.
  8. COATE D. Moderate drinking and coronary heart disease mortality : evidence from NHANES I and NHANES I follow-up. Amer J Public Health 1993 ;83 :888-90.
  9. CRIQUI MH, RINGEL BL. Does diet or alcohol explain the French paradox ? Lancet 1994 ;344 :1719-23.
  10. CULLEN K. The Busselton Population Studies. In : Conference Proceedings : The medicinal virtues of alcohol in moderation. Sydney, Australia. 1991 :110-9.
  11. DAY AP, KEMP HJ, BOLTON C, et al. Effect of concentrated red grape juice consumption on serum antioxidant capacity and low-density lipoprotein oxydation. Ann Nutr Metabol 1997 ;41 :353-7.
  12. De LABRY LO, GLYNN RJ, LEVENSON MR, et al. Alcohol consumption and mortality in American male population : recovering the U-shape curve. Findings from the Normative Aging Study. J Stud Alcohol 1992 ;53 :25-32.
  13. De RIJKE YB, DEMACKER PNM, ASSEN NA, et al. Red wine consumption does not affect oxidizability of low-density lipoproteins in volunteers. Am J Clin Nutr 1996 ;63 :329-34.
  14. DUCIMETIERE P, GUIZE L, MARCINIAK A, et al. Arteriographically documented coronary artery disease and alcoholic consumption in French men. The CORALI study. Eur Heart J 1993 ;14 :727-33.
  15. FITZPATRICK DF , HIRSCHFIELD SL, COFLEY RG. Endothelium-dependent vasorelaxing activity of wine and other grape products. Am J Physiol 1993 ;265 :H774-8
  16. FRANKEL EN, KANNER J, GERMAN JB, et al. Inhibition of oxydation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 1993 ;341 :454-7.
  17. FREMONT L. Biological Effects of resveratrol. Life Science 2000 ;66 :663-73.
  18. FRIEDMAN LA, KIMBALL AW. Coronary heart disease mortality and alcohol consumption in Framingham. Amer J Epidemiol 1986 ;124 :481-9.
  19. FUHRMAN B, LAVY A, AVIRAM M. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation. Amer J Clin Nutr 1995 ;61 :549-54.
  20. GAZIANO JM, BURING JE, BRESLOW JL, et al. Moderate alcohol intake, increased levels of high density lipoproteinsand its subfractions and decreased risk of myocardial infarction. N Engl J Med 1993 ;329 :1829-34.
  21. GAZIANO JM, HENNEKENS CH, GODFRIED SL, et al. Type of alcoholic beverage and risk of myocardial infarction. Am J Cardiol 1999 ;83 :52-7.
  22. GRONBAEK M, DEIS A, SORENSEN YIA, et al. Mortality associated with moderate intakes of wine, beer, or spirits. BMJ 1995 ;310 :1165-9.
  23. GRONBAEK M, BECKER U, JOHANSEN D, ET AL. Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart disease and cancer. Ann Int Med 2000 ;133 :411-19.
  24. HAYEK T, FUHRMAN B, VAYA J, et al. Reduced progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice following consumption of red wine or its polyphenols quercetin or catechin, is associated with reduced susceptibility of LDL to oxydation and aggregaton. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ;17 :2744-52.
  25. HENNEKENS CH, WILLETT W, Rosner B, et al. Effect of beer, wine, and liquor in coronary deaths. JAMA 1979,242 :1973-4.
  26. HU FB, RIMM EB, STAMPFER MJ, et al. Prospective study of major dietary patterns and risk of coronary heart disease in men. Am J Clin Nutr 2000 ;72 :912-21.
  27. International Task Force for prevention of Coronary Heart Disease. Coronary Heart Disease : Reducing the Risk- The Scientific Background to Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease. Circulation 1999 ;100 :1930-8.
  28. JACOTOT B. Place de la diététique dans la prévention cardio-vasculaire. Ann Med Int 2001 (sous presse).
  29. KANNEL WB. The natural history of cardiovascular risk. In E Braunwald, NK Hollenberg, eds. Atlas of Heart Disease, Vol. 1. Philadelphia : Current medecine 1995.
  30. KANNEL WB. Prevalence, Incidence, and Mortality of Coronary Heart Disease. In : V Fuster, R Ross, EJ Topol eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Lippincott-Raven Pub, Philadelphia 1996 p13-21.
  31. KAUFMAN DW, ROSENBERG L, HELMRICH SP, et al. Alcoholic beverages and myocardial infarction in young men. Am J Epidemiol 1985 ;121 :548-54.
  32. KEYS A. Seven Countries : a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, MA : Harvard University Press, 1980.
  33. KLATSKY AL, FRIEDMAN GD, SIEGELAUB AB. Alcohol consumption before myocardial infarction. Results from the Kaiser-Permanente epidemiologic study of myocardial infarction. Ann Intern Med 1974 ;81 :294-301.
  34. KLATSKY AL, AMSTRONG MA. Alcoholic beverage choice and risk of coronary artery disease mortality : do red wine drinkers fare best ? Am J Cardiol 1993 ;71 :467-9.
  35. KLATSKY AL, AMSTRONG MA, FRIEDMAN GD, et al. Red wine, white wine, liquor, beer, and risk of coronary artery disease hospitalization. Am J Cardiol 1997 ;80 :416-20.
  36. KLUFT C, VEENSTRA J, SCHAAFSMA G, PIKAAR NA. Regular moderate wine consumption for five weeks increases plasma activity of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in healthy young volunteers. Fibrinolysis 1990 ;4 (suppl 2) :69-70.
  37. KORNITZER M, DENOLIN H. Epidémiologie. Etiologie. In JP Cachera et M Bourassa : La Maladie Coronaire (1 vol). Flammarion Paris 1985, p 19.
  38. LAIRON D, AMIOT MJ. Flavonoids in food and natural antioxidants in wine. Curr Opin Lipidol 1999 ;10 :23-8.
  39. MARMOT M, BRUNNER E. Alcohol and cardiovascular disease : the status of the U-shape curve. BMJ 1991 ;303 :565-8.
  40. MAXWELL S, CRUICKSHANK A, THORPE G. Red wine and antioxydant activity in serum. Lancet 1994 ;344 :193-4.
  41. MENNEN LI, BALKAU B, VOL S, et al. Fibrinogen. A possible link between alcohol consumption and cardiovascular disease ? Arterioscl Thromb Vasc Biol 1999 ;19 :887-92.
  42. MENOTTI A, KROMHOUT D, BLACKBURN H, et al. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease : cross-cultural correlations in the Seven Countries Study. Eur J Epidemiol 1999 ;15 :507-15.
  43. Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et de la Ville. Haut Comité de la Santé Publique. La santé en France : rapport général. Documentation Française, Paris, France, 1994.
  44. NIGDIKAR SV, WILLIAMS NR, GRIFFIN BA, HOWARD AN. Consumption of red wine polyphenols reduces the susceptibility of low-density lipoproteins to oxydation in volunteers. Am J Clin Nutr 1998 ;68 :258-65.
  45. RENAUD S, BESWICK AD, FEHILY AM, et al. Alcohol and platelet aggregation : the Caerphilly prospective heart study. Amer J Clin Nutr 1992 ;55 :1012-7.
  46. RENAUD S, DE LORGERIL M. Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease. Lancet 1992 ;339 :1523-6.
  47. RENAUD S, GUEGEN R, SIEST G, SALAMON R. Wine, Beer, and mortality in middle-aged men from Eastern France. Epidemiology 1998 ;9 :184-8.
  48. RIDKER PM, VAUGHAM DE, STAMPFER MJ, et al. Association of moderate alcohol consumption and plasma concentration of endogenous tissue-type plasminogen activator. JAMA 1994 ;272 :929-33.
  49. RIFLERJP. Les polyphénolsduvin rouge. Concours Médical 1995 ;117 :3571-6.
  50. RIMM EB, GIOVANNUCCI EL, WILLETT WC, ET AL. Prospective study ofalcohol consumption and risk of coronary disease in men. Lancet 1991 ;338 :464-8.
  51. RIMM EB, ELLISON RC. Alcohol in the Mediterranean diet. Am J Clin Nutr 1995 ;61(suppl) :1378S-82S.
  52. RIMM EB, KLATSKY A, GROBBEE D, STAMPFER MJ. Review of moderate alcohol consumption and reduced risk of coronary heart disease : is the effect due to beer, wine, or spirits ? BMJ 1996 ;312 :731-6.
  53. RIMM EB, WILLIAMS P, FOSHER K, et al. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease : meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors.BMJ 1999 ;319 :1523-8.
  54. St LEGER AG, COCHRANE AL, MOORE F. Factors associated with cardiac mortality in developped countries with particular reference to the consumption of wine. Lancet 1979 ;1 :1017-20
  55. SCHERR PA, LACROIX AZ, WALLACE RB, et al. Light to moderate alcohol consumption and mortality in the elderly. Amer J Geriatr 1992 ;40 :651-7.
  56. SEIGNEUR M, BONNET J, DORIAN, et al. Effect of the consumption of alcohol, white wine and red wine, on platelet function and serum lipids. J Applied Cardiol 1990 ;5 :215-22.
  57. SHAPER AG, WANNAMETHEE G, WALKER M. Alcohol and mortality in British men : explaining the U-shaped curve. Lancet 1988 ;2 :1267-73.
  58. SKOG OH. The collectivity of drinking cultures : A theory of the distribution of alcohol consumption. Br J Addict 1985 ;80 :83-99.
  59. SOLOMON CG, HU FB, STAMPFER MJ, et al. Moderate alcohol consumption and risk of coronary heart disease among womenwith type 2 diabetes mellitus. Circulation 2000 ;102 :494-9.
  60. STAMPFER MJ, COLDITZ GA, WILLET WC, et al. A prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. N Engl J Med 1988 ;319 :267-73.
  61. STAMPFER MJ, HU FB, MANSON JE, et al. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000 ;343 :16-22.
  62. SUHONEN O ? aromas a, REUNANEN A, KNEKT P. Alcohol consumtion and sudden cornary death in middle-aged Finnish men ; Acta Med Scan 1987 ;221 :335-41.
  63. TEDESCO I I, RUSSO M, RUSSO P, IACOMINO G, RUSSO GL, CARRATURO A, FARUOLO C, MOIO L, PALUMBO R. Antioxidant effect of red wine polyphenols on red blood cells. J Nutr Biochem. 2000 Feb 1 ;11(2):114-119.
  64. TEISSEDRE PL, FRANKEL EN, WATERHOUSE AL, et al. Inhibition of in vitro human LDL oxidation by phenolic antioxidants from grapes and wine. J Sci Food Agric 1996 ;70 :55-61.
  65. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamine E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000 ;342 :154-60.
  66. The MRFIT Research Group. Risk factors and mortality in the Multiple Risk Factors Intervention Trial after 10.5 years of follow-up. J Am Coll Cardiol 1989 ;13 :11A.
  67. THUNMJ, PETO R, LOPEZ AD, et al. Alcohol consumption and mortalityamongmiddle-aged and elderly U.S. adults. N Engl J Med 1997 ;337 :1705-14.
  68. TUNSTALL-PEDOE H, KUULASMAA K, MAHONON M, et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality : 10-years results from 37 WHO MONICA Project populations. Lancet, 1999 ;353 :1547-57.
  69. Van Der GAAG MS, Van TOL A, SCHEEK LM, et al. Daily moderate alcohol consumption increases serum paraoxonase activity ; a diet-controlled, randomised intervention study in middle-aged men. Atherosclerosis 1999 ;147:405-10.
  70. Van Der GAAG MS, UBBINK JB, SILLANAUKEE P, et al. Effect of consumption of red wine, spirits and beer on serum homocysteine. Lancet 2000 ;355 :1522.
  71. Van GOLDE HM, SLOOTS LM, VERMEULEN WP, et al. The role of alcohol in the anti low density lipoprotein oxidation activity of red wine. Atherosclerosis 1999 ;147 :365-70
  72. WATERHOUSE AL, GERMAN JB, WALZEM RL, et al. Is it time for a wine trial ? Am J Clin Nutr 1998 ;68 :220-1
  73. WITZTUM JL, STEINBERG D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest 1991 ;88 :1785-92.