La Lettre de la NSFA, n°41, février 2009
Samara Anastasia, Siest Gérard, Visvikis-Siest Sophie, Unité de Recherche « Génétique Cardiovasculaire », Nancy Université, Université Henri Poincaré, Nancy

Visfatine comme cytokine

L’année de la découverte de la leptine (1994), un autre gène a été caractérisé, la visfatine [1]. Cette molécule qui a été appelé initialement Pre-B-cell Colony-Enhancing Factor (PBEF), était exprimée par les cellules souches de la moelle osseuse et par les lymphocytes activés. Ainsi, elle a été considérée au départ comme une cytokine et par conséquent, la recherche pour décrire ses rôles a été essentiellement orientée vers son implication dans le système immunitaire et l’inflammation. Cette molécule semble avoir des propriétés pro-inflammatoires multiples et il est proposé qu’elle soit impliquée dans plusieurs mécanismes de la régulation du système immunitaire [2].

Visfatine comme adipokine

En 2005, Fukurama et al. se sont intéressés à la recherche des adipokines produites préférentiellement par le tissu adipeux viscéral et parmi les transcrits révélés, il ont identifié le transcrit qui correspondait au PBEF [3]. Ils ont ensuite trouvé une association des taux circulants du PBEF avec la quantité de masse grasse viscérale mais pas avec la quantité de masse grasse sous-cutanée. Ces résultats ont révolutionné l’opinion sur les rôles et le fonctionnement de cette molécule. Ils lui ont donné alors, le nom de visfatine en considérant que cette molécule fait partie de la famille des adipokines. Un autre champ de recherche sur cette molécule a alors commencé. Des études ont été réalisées sur sa relation avec l’adiposité [4], les tissus adipeux sous-cutané et viscéral [4] [5] [6], l’IR [7] [8] et l’inflammation [9]. Pourtant, les résultats obtenus sont assez contradictoires. Ceci pourrait éventuellement s’expliquer par le fait que cette molécule est produite par plusieurs tissus, ce qui signifie que la visfatine circulante n’est pas directement liée avec la quantité de tissu adipeux, puisque celui-ci n’est pas la seule source de la molécule.

D’autre part, toutes les corrélations trouvées entre la visfatine circulante et l’obésité, ainsi que le fait qu’elle se fixe sur le récepteur de l’insuline, qu’elle régule la sécrétion de l’insuline par les cellules β [10] et que ces taux circulants, comme démontré récemment, sont associés avec la HDL-C [11] [12], supportent l’hypothèse que la visfatine a des propriétés dans l’obésité et les facteurs du syndrome métabolique, même si nous ne savons que très peu de choses sur ses propriétés.

Visfatine et tissus-cibles

Il semble alors que la visfatine soit une cytokine et une adipokine en même temps, puisqu’elle a des rôles dans l’adiposité et l’inflammation. Par ailleurs, il est aujourd’hui admis que l’obésité est associée avec une inflammation de faible niveau. Quant à l’étude de la visfatine avec l’adiposité dans le contexte de l’inflammation, une seule étude a proposé un rôle anti-inflammatoire de la visfatine dans le tissu adipeux, puisque l’ARNm de la visfatine dans ce tissu a été trouvé négativement corrélé avec le TNF-α circulant [6]. Une autre stratégie, pour étudier la visfatine dans ce réseau d’interaction entre l’obésité et l’inflammation est celle qui se focalise sur les lymphocytes (PBMCs-Peripheral Blood Mononuclear Cells), tissu très lié à l’inflammation, plutôt que sur le tissu adipeux, pour étudier ses associations éventuelles avec l’obésité.

En parlant des tissu-cibles pour la visfatine, la plupart des travaux scientifiques se sont focalisés sur son étude dans le tissu adipeux et dans le plasma qui est la source classique d’extraction d’informations sur un état pathologique ou physiopathologique. Pourtant les résultats sont souvent discordants et cette discordance a une origine multiple. Tout d’abord, l’hétérogénéité des populations choisies, en terme de nombre d’échantillons, de pathologies différentes et du degré d’obésité.

Quant au tissu adipeux, il est relativement hétérogène (adipocytes, macrophages..) et difficile d’accès. En plus, les propriétés de sécrétion et par conséquent les rôles et fonctions biologiques sont très dépendants des sites de répartition de la masse grasse [13]. Le plasma est facilement accessible mais la visfatine a plusieurs sites de production (foie, muscles, cellules du système immunitaire…).

Visfatine et obésité via l’inflammation

C’est pourquoi nous avons choisi une stratégie qui se focalise sur les PBMCs pour mieux approfondir les interactions dans le réseau obésité-inflammation. En effet, nous avons trouvé que l’expression de la visfatine dans les PBMCs est associée avec l’indice de masse corporelle. Cette association a persisté chez les hommes et chez les femmes, après classification des sujets : 1) en normaux et en surpoids/obèses et 2) en trois groupes (normaux, en surpoids, obèses). En plus, l’expression de la visfatine a été associée avec l’expression de la cytokine TNF-α dans ce même tissu [14]. Les taux de quantification de la visfatine dans les PBMCs, révèlent une autre source pour cette molécule et proposent une nouvelle relation de la visfatine avec l’obésité dans le contexte de l’inflammation.

Par ailleurs, nous avons suivi la même stratégie pour étudier des associations éventuelles avec l’obésité, de la leptine [15]. Contrairement à la visfatine, l’expression de la leptine dans les PBMCs n’a pas été associée avec l’IMC et ce résultat nous amène à supposer que la visfatine est peut-être une adipokine qui donne plus d’information sur le réseau obésité- inflammation, comparé à la leptine. Nos résultats ouvrent des nouvelles pistes pour l’étude de la visfatine. En utilisant les PBMCs, nous dépassons les problèmes dus à l’accessibilité du tissu et à l’hétérogénéité, tout en gagnant en spécificité.

En conclusion, il est vrai qu’il n’existe pas actuellement un tissu ou une approche ‘gold-standard’ pour la visfatine mais il semble qu’elle a des rôles importants dans l’obésité.

[1] Samal B, Sun Y, Stearns G et al. Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor. Mol Cell Biol. 1994 ;14:1431-1437.

[2] Moschen AR, Kaser A, Enrich B et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties. J Immunol. 2007 ;178:1748-1758.

[3] Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M et al. Visfatin : a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science. 2005 ;307:426-430.

[4] Berndt J, Kloting N, Kralisch S et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans. Diabetes. 2005 ;54:2911-2916.

[5] Pagano C, Pilon C, Olivieri M et al. Reduced plasma visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2006 ;91:3165-3170.

[6] Varma V, Yao-Borengasser A, Rasouli N et al. Human visfatin expression : relationship to insulin sensitivity, intramyocellular lipids, and inflammation. J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92:666-672.

[7] Chen MP, Chung FM, Chang DM et al. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2006 ;91:295-299.

[8] Dogru T, Sonmez A, Tasci I et al. Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Diabetes Res Clin Pract. 2007 ;76 :24-29.

[9] Manco M, Fernandez-Real JM, Equitani F et al. Effect of massive weight loss on inflammatory adipocytokines and the innate immune system in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92:483-490.

[10] Revollo JR, Korner A, Mills KF et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab. 2007 ;6 :363-375.

[11] Smith J, Al Amri M, Sniderman A et al. Visfatin concentration in Asian Indians is correlated with high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A1. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 ;65:667-672.

[12] Wang P, van Greevenbroek MM, Bouwman FG et al. The circulating PBEF/NAMPT/visfatin level is associated with a beneficial blood lipid profile. Pflugers Arch. 2007 ;454:971-976.

[13] Fain JN, Madan AK, Hiler ML et al. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology. 2004 ;145:2273-2282.

[14] Samara A, Pfister M, Marie B, Visvikis-Siest S. Visfatin, low-grade inflammation and BMI. Clin Endocrinol. (Oxf) 2008 ; 69 : 568-574.

[15] Samara A, Marie B, Pfister M, Visvikis-Siest S. Leptin expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMCs) is related with blood pressure. Clin Chim Acta. 2008 ; 395:47-50.